李景 褚淑貞

（中國藥科大學醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究中心 南京 211198）

WHO 認為，兒童與成人一樣會受到疾病的侵襲，同時兒童由于機體的不成熟，對疾病的抵抗力較成人更弱，因而疾病給兒童造成的影響也更為嚴重。目前，全球每年約有1 000 多萬名5 歲以下兒童死亡，一半以上的死亡是由能夠用基本安全的兒童特定藥物治療的疾病造成，如腹瀉和相關(guān)并發(fā)癥、肺炎等疾病。如果有相關(guān)的兒童藥物，這些疾病造成的死亡是可以避免的。然而，世界范圍內(nèi)特別針對兒童設定劑量、適合兒童服用的藥物卻并不多，他們往往只能得到成人藥物，在其用藥劑量和對兒童是否安全有效上存在一定隱患。此外，由于監(jiān)護者缺乏醫(yī)藥知識，導致一系列兒童用藥不合理現(xiàn)象產(chǎn)生。

1 兒童基本藥物可及性的概念及現(xiàn)狀

基本藥物可及性，即人人可以承受的價格，安全地、實際地獲得適當、高質(zhì)量的藥品，并方便地獲得合理使用藥品的相關(guān)信息[1]。文中談到的兒童基本藥物可及性這一概念，目前國內(nèi)外學者并無給出明確的定義，筆者基于對基本藥物可及性理解的基礎上，認為兒童基本藥物可及性與基本藥物可及性的最大的區(qū)分就是針對的對象不同，前者針對于兒童（12 歲以下），而后者對人群并無區(qū)分。

就目前而言，我國尚無適合兒童使用的基本藥物標準。2009 版《基本藥物目錄》中的化學藥品部分明確標明兒童使用的具體用量的只有5 個品種，而中成藥部分僅有1 個小兒專用藥品[2]。同時，我國藥品市場上也缺乏適合兒童的劑型或劑量。在兒童感冒、咳嗽、健脾等中成藥的優(yōu)勢領(lǐng)域都沒有兒童專用藥物。據(jù)《南方日報》記者走訪廣州市內(nèi)五羊新城、環(huán)市路一帶藥店，沒有一家店內(nèi)設有兒童專用藥物專柜。我國醫(yī)藥市場上專業(yè)兒童藥廠很少，以至藥品市場上兒童用藥匱乏情況不斷加劇。盡管2011 年對《基本藥物目錄（基層部分）》進行了一定的調(diào)整?；鶎樱∟EDL）中涉及兒童使用說明的藥物有168 個藥品，其覆蓋面較廣，基本涵蓋了兒童日常所需藥品[3]。但人們能經(jīng)常在藥品說明書上看到“小兒酌減”、“請遵醫(yī)囑”、“兒童在醫(yī)生指導下服用”等提示。此類藥品通常以成人應用的標準進行生產(chǎn)，然而兒童器官稚嫩、易損傷，且兒童自身對藥物的代謝機能低下，因而并不能將其作為成人的縮小版。以成人指標的折算來指導臨床用藥并不是科學的方法，容易導致兒童藥物不良反應（ADR）。此外，據(jù)統(tǒng)計顯示，國內(nèi)兒科醫(yī)師僅占醫(yī)師總數(shù)的3.7%、兒科床位數(shù)僅占總數(shù)的6.4%、兒科執(zhí)業(yè)（助理）醫(yī)師從1990 年至2005 年僅增加了7 033 名，平均每千名兒童只有0.25 名兒科醫(yī)師。兒童科學用藥缺少規(guī)劃和指導，易產(chǎn)生一系列不良后果。

綜上所述，目前兒童基本藥物可及性面臨兩大主要問題，一是兒童基本藥物的缺乏，二是兒童藥物使用的安全性問題。本文基于以上兩點，對我國兒童基本藥物可及性存在的問題及其產(chǎn)生原因進行討論，并建議建立符合我國國情的兒童基本藥物目錄。

2 我國兒童基本藥物可及性存在的問題及其原因

2.1 兒童用藥缺失

在十一屆全國人大常委會第十八次會議的聯(lián)組會上，國家發(fā)展改革委副主任朱之鑫指出：目前我國存在兒童專用藥品種少、劑型單一的情況，國內(nèi)市場上常用的3 000 多種流通藥中，供小兒使用的藥物劑型只有60多種（含中成藥），小于2%[4]。據(jù)全國第六次人口普查數(shù)據(jù)顯示，我國目前約有2.2 億14 歲以下的兒童，按照一定比例推算，12 歲以下兒童應在2 億左右，由此可見我國兒童人數(shù)眾多。兒童由于機體未成熟等客觀因素易受外界因素的影響，極易患病，因而其就診率也居高不下，中華醫(yī)學會兒科分會專業(yè)委員會委員周忠蜀指出：兒科疾病約占所有疾病就診人數(shù)的20%。然而，兒童專用劑型卻無法滿足臨床一線用藥需求，導致兒童治療用藥范圍狹窄。由此可見，我國兒童用藥缺失問題非常嚴峻，主要由以下兩個方面產(chǎn)生。

2.1.1 企業(yè)不生產(chǎn)或少生產(chǎn)

我國制藥企業(yè)以成人藥品生產(chǎn)為主，兒童藥的研發(fā)和生產(chǎn)處于未成熟階段，因而很難在數(shù)量上、品種上適應兒童用藥的特殊需求。第三屆中國“量身定制兒童藥物”高峰論壇上專家指出，目前我國專業(yè)的兒童藥物企業(yè)太少、藥物品種嚴重缺乏、兒童藥成本高利潤薄，企業(yè)不愿投入。而具有雄厚的科研背景、能夠自主開發(fā)新藥品的專業(yè)廠家更是鳳毛麟角。兒童藥研發(fā)時間長，工序復雜，所需要的生產(chǎn)成本也較大。兒童藥作為一種?？扑幬铮瑑H局限于兒童，其研發(fā)成本較高，研發(fā)一個兒童藥所用的資金甚至是成人藥的2 倍。再者，兒童藥一般需要制成適合兒童的劑型，如糖漿劑、溶液或滴丸等，而這類劑型對藥物的穩(wěn)定性提出了考驗，提高了企業(yè)的生產(chǎn)成本，降低了利潤。因此，導致生產(chǎn)兒童用藥的企業(yè)很少。

2.1.2 兒童藥缺乏臨床試驗志愿者

藥物上市需要經(jīng)過人體試驗，但依據(jù)國際倫理準則，不是所有的藥品都可以在兒童身上做試驗的。盡管目前美國等國家在倫理觀念上有了一定的轉(zhuǎn)變：從原本在兒童身上做藥物試驗是不人道的轉(zhuǎn)變?yōu)榻o兒童用沒有試驗過的藥物是不人道的。但從我國現(xiàn)實情況而言，大多數(shù)家庭是獨生子女，而涉及兒童藥物臨床試驗時，必須要求獲得兒童受試者法定監(jiān)護人簽署的知情同意書，很少有監(jiān)護人愿意讓自己的孩子進行新藥試驗。因而，兒童藥的藥效參數(shù)嚴重匱乏，在藥物評價上難度較大，影響藥物的研發(fā)。

2.2 用藥安全性無法保證

我國每年死于不良用藥的人群中，有1/3 是兒童。據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測報告顯示，兒童服藥不良反應發(fā)生率平均達到12.9%，其中新生兒是24.4%，而成人是6.7%。由此可見，兒童越年幼，越容易發(fā)生藥物不良反應。在臨床研究中，兒童通常不作為觀察對象，因而藥品說明或相關(guān)文獻中往往缺乏兒童用藥安全性及有效性方面的資料。此外，在臨床用藥中，兒童用藥劑量多以成人劑量為基礎，結(jié)合兒童體重、體表面積及年齡等資料換算而成，此方法并非科學地考慮了兒童機體的實際情況，易引發(fā)兒童用藥的不良反應。

2.2.1 兒童機體的特殊性

兒童處于一個特殊的生理時期，其各系統(tǒng)、器官功能不健全，第一，肝臟對藥物的分解作用及腎臟對藥物的排泄能力低下，如給兒童服用卡那霉素等易產(chǎn)生積蓄中毒。第二，兒童體內(nèi)酶系統(tǒng)也不完善，某些酶分泌不足或完全缺乏，如新生兒因缺乏葡萄糖醛酶，應用氯霉素易引起“灰嬰癥”。第三，兒童自身穩(wěn)定性機制變化較大，免疫機制尚未健全，因此，兒童時期對藥物的不良反應（ADR）耐受力比較弱，發(fā)生ADR 的機會大大高于成人[5]。第四，胃腸道是藥物吸收的主要部位，但兒童胃容積小，但腸的長度較成人長，藥物在胃中存留時間短，通過腸的時間相對長，因而兒童吸收藥物和成人之間必然存在一定的差異。

2.2.2 醫(yī)生處方不合理

目前全球約3/4 的處方藥缺乏用于兒童的證據(jù)。美國兒科廣泛使用的藥物中70%因缺乏證據(jù)未獲得FDA批準用于兒童。歐洲截至2007 年仍有50%用于兒童的藥物未進行過針對兒童的臨床研究[6]，在我國亦同，因為缺乏適當指導，兒童處方中存在不少的問題。如不當?shù)穆?lián)合用藥，在我國易出現(xiàn)不合理的中西藥混用，在2006 年被抽查的輸液處方中，有7 542 張?zhí)幏缴婕暗捷居?、喜炎平、新魚腥草等中藥注射劑與頭孢替唑納、氨芐西林鈉等抗生素及其他藥物配伍應用，這提高了ADR 的發(fā)生率[7，8]。此外，濫用抗生素類藥物，由此造成ADR，有關(guān)統(tǒng)計報道，現(xiàn)有聾啞人60.4%是由于使用鏈霉素引起，20%為慶大霉素引起，受害者3 歲以內(nèi)占30%；7%是妊娠期或哺乳期用藥引起[9]。

2.2.3 監(jiān)護者用藥安全知識缺乏

不少監(jiān)護者由于自身用藥知識的缺乏，存在著給兒童濫用維生素類藥及各類補品的問題，導致兒童性早熟或其他中毒情況。在妊娠期或哺乳期，母體服用不合理藥物，對胎兒及乳兒也會產(chǎn)生ADR。其次，服用方法不妥，當給嬰幼兒服藥時，監(jiān)護者多將藥片碾成粉末，或者把膠囊中的粉末倒出后備用，這就使得藥物的包衣層失去保護、遮味、控釋等作用。如腸溶片會對胃造成刺激，損傷胃黏膜。此外，成人所用的藥品輕易給兒童服用，兒童的神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟尚未發(fā)育完善，如服速效感冒藥可引起驚厥、血小板減少，甚至損害肝臟，這類成人藥品兒童不宜服用。同時，監(jiān)護者在給藥時會出現(xiàn)重復用藥造成超劑量現(xiàn)象，現(xiàn)在市場上存在的復方制劑較多，易產(chǎn)生重復給藥。

3 國際組織或發(fā)達國家的做法

3.1 兒童基本藥物目錄的建立

為解決所有15 歲以下兒童更方便地獲取和利用安全專用藥物的問題。WHO 于2007 年12 月6 日發(fā)起“量身定制兒童藥物”運動，鼓勵有關(guān)各方采取一定行動，增進安全、有效、高質(zhì)量兒童藥物的可及性，其中包括政府政策的制定、監(jiān)管措施的實施、采購機構(gòu)的采購決策、學術(shù)界的研究與開發(fā)，以及制藥業(yè)的生產(chǎn)活動。2007 年10 月和2009 年3 月，WHO 分別公布了第一版和第二版《WHO 兒童基本藥物示范目錄》，確定了可供12 歲以下兒童使用的基本藥物，并在藥物使用的年齡限制方面按照胎齡、日齡、月齡、年齡和體重對兒童的年齡進行限制說明。2010 年6 月，WHO 發(fā)布首個《WHO 兒童標準處方集》，包括240 多種基本藥物治療0 ～12 歲兒童疾病的信息，為世界各國醫(yī)療衛(wèi)生人員提供了兒童藥物有關(guān)的推薦用法、劑量、副作用及禁忌證等方面的標準信息，同時也為世界各國制定兒童處方集提供一定的參考。

3.2 法律及相關(guān)政策的支持

發(fā)達國家為提高兒童藥物的質(zhì)量，破除倫理研究的障礙，建立了一系列的法律法規(guī)支持兒童藥物臨床研究。例如，美國FDA 于1977 年發(fā)布《嬰兒和兒童用藥臨床評價的一般考慮指南》。1979 年發(fā)布了《關(guān)于兒童使用藥品的說明書中注意項部分內(nèi)容的管理規(guī)定》，并于1994 年對其進行了修訂，指出如果當適應證治療成人與兒童的疾病情況不一致時，需要進行單獨的兒童試驗予以評價。1997 年美國國會通過了《食品藥品現(xiàn)代化管理法》，以此鼓勵企業(yè)進行兒童用藥研究，并對進行兒童用藥研究的專利藥品允許增加6 個月的兒童藥市場保護期。2002 年和2003 年國會又分別通過了《兒童最佳藥物法案》和《兒童藥研究公平法》。此外，美國參議院提出一項法案——《2010 年創(chuàng)建希望法案》（The Creating Hope Act of 2010），對從事罕見和被忽視的兒童疾病用藥開發(fā)的制藥公司提出獎勵措施。FDA 采取多種措施保證兒童用藥劑量的準確度。2011 年5 月，藥品評價和研究中心發(fā)布的安全使用倡議，要求制藥公司制定液體非處方藥物新的劑量說明，這將減少“混淆、含糊和矛盾”說明的出現(xiàn)，降低發(fā)生潛在的用藥過量事件。

3.3 兒童用藥的研制與開發(fā)

隨著兒科臨床試驗機制體系的完善和兒童藥品的市場需求，越來越多發(fā)達國家的醫(yī)藥企業(yè)投入兒童用藥的生產(chǎn)與研發(fā)。美國的生物制藥研究公司2010 年報告中指出，有234 種兒童藥物正在研發(fā)中，其中有36 種是治療遺傳性疾病的，如囊性纖維化（cystic fibrosis）等，33種是治療傳染性疾病的，25 種是治療癌癥的，23 種是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的，15 種是治療呼吸系統(tǒng)疾病的，13 種是治療心血管病的。同時，生物制藥公司還檢測了現(xiàn)存兒童藥物的安全性及其有效用量。

3.4 兒童藥物監(jiān)管制度的完善

WHO 強調(diào)完善兒童藥物監(jiān)管機制：一是建立適用于兒童臨床試驗的網(wǎng)上臨床試驗登記制度，并制定在資源有限條件下適用的兒童臨床試驗準則；二是建立兒童藥物監(jiān)管網(wǎng)絡，即由監(jiān)管機構(gòu)組成的網(wǎng)絡，致力于最恰當標準批準兒童藥物。歐盟對兒童用藥安全也高度重視，并專門設立了兒童藥物的審評辦公室和委員會，針對兒童藥物的臨床試驗和上市進行單獨的監(jiān)管。如，2008 年歐盟規(guī)定申請新藥必須提交兒科研究計劃，2009 年又新增加規(guī)定，已上市的藥品申請增加新適應證也必須提交兒科研究計劃。此外，為增強對兒童ADR 的報告意識和增加報告數(shù)量，英國Trent 地區(qū)于1998 年成立了兒童病區(qū)監(jiān)測中心（PRMC），該中心由1 名兒科臨床研究藥師和1 名兼職數(shù)據(jù)輸入員組成，每月給轄區(qū)的20 所醫(yī)院的醫(yī)師和藥師郵寄提示函、修改函和備用黃卡。報告者將填好的黃卡寄回PRMC，再由PRMC 將黃卡提交給藥品管理局（MCA）。

3.5 兒童醫(yī)保體系的改進

兒童醫(yī)保體系的建立和完善對兒童基本藥物可及性有著至關(guān)重要的影響。國際上，不同的國家有著不同的兒童醫(yī)保體系，在美國盡管沒有一個覆蓋全國的統(tǒng)一的兒童醫(yī)療保障制度，卻存在一個有全國性制度和各州補充醫(yī)療保險制度所組成的體系，分別為醫(yī)療救助計劃（Medicaid）和州兒童健康保險計劃（State Children’s Health Insurance Program, SCHIP）。2009 年 2 月 美 國 通過了《聯(lián)邦兒童醫(yī)療保險計劃》的法案，該法案擴大美國兒童醫(yī)療保險的覆蓋范圍，造福400 萬沒有醫(yī)療保險的低收入家庭兒童。美國兒童醫(yī)保體系的完善使得不同社會地位的兒童更容易獲得安全、有效、價格合理的藥品，促進了美國兒童基本藥物可及性。越南1995 年規(guī)定，6 歲以下的兒童享受免費醫(yī)療服務，由衛(wèi)生部通過公共財政收入負擔其醫(yī)療費用。對6 歲或6 歲以上的在校兒童，由衛(wèi)生部下屬的越南醫(yī)療保險公司推行學校醫(yī)療保險。泰國從2002 年4 月正式實施“30 銖計劃”全民健康保險（UCS），成為中低收入國家中為數(shù)不多的、為全體居民提供基本衛(wèi)生服務保障的國家之一，其中公務員、國有企業(yè)職工、60 歲以上老人、12 歲以下兒童、殘疾人等實行免費醫(yī)療。

4 結(jié)語

為解決當前由于缺乏相應的合適藥物以及相關(guān)用藥指導而造成兒童用藥的一系列問題，第一，我國相關(guān)部門應參考我國《國家基本藥物目錄》中的兒童用藥部分以及《WHO 兒童基本藥物示范目錄》、《WHO 兒童標準處方集》等相關(guān)文件，依據(jù)循證醫(yī)學和藥物經(jīng)濟學原理，盡快制定符合國情的《兒童基本藥物目錄》。在量身定制兒童藥物的同時也應結(jié)合我國的國情，在《兒童基本藥物目錄》中適當添加中藥部分，以此引導我國制藥行業(yè)的發(fā)展，提高兒童基本藥物的可及性，指導兒童臨床用藥，促進兒童合理用藥。第二，相關(guān)部門應當盡快建立相關(guān)的法律、法規(guī)，促進兒科臨床試驗體系的建立和完善。建立全國范圍的兒科藥物不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡，與國家不良反應監(jiān)測系統(tǒng)同步，形成兒童，尤其是新生兒不良反應資料分析庫和全國共享數(shù)據(jù)庫，將ADR 報告結(jié)合到醫(yī)務人員的臨床工作中，在社會上開展ADR 知識的普及和講座等。第三，鼓勵醫(yī)藥企業(yè)研究和開發(fā)兒童用藥，并給予一定的稅收、市場和研究資助等方面的優(yōu)惠措施。同時，政府還應對兒童專用藥品的開發(fā)、臨床試驗等方面給予相應的政策支持。第四，將兒童基本藥物納入醫(yī)療保險報銷范圍，擴大我國醫(yī)療保障的范圍，這也有利于推進兒童醫(yī)療保障制度的建立和完善，促進兒童基本藥物的可及性。

[1] 李景, 褚淑貞. 國內(nèi)外藥品可及性現(xiàn)狀淺析[J]. 上海醫(yī)藥,2011, 32(6): 278-282.

[2] 覃正碧, 邱建珉, 李明, 等. 實施基本藥物制度的熱點問題分析[J]. 中國藥房, 2010, 21(32): 2290.

[3] 楊悅, 粟高超. WHO 兒童基本藥物示范目錄與我國基本藥物目錄中兒童用藥的比較研究[J]. 中國藥房, 2011,22(32): 2994-2999.

[4] 吳潔,王小玲. 我國兒童用藥分析[J]. 中華醫(yī)學實踐雜志,2006, 5(9): 1001-1002

[5] 盧燕. 兒科用藥初探[J]. 臨床藥物治療雜志, 2007, 5(4):29.

[6] Menson EN,Gibb DM. Clinical trials in children[J]. Lancet,2004, 364(18): 2176-2177.

[7] 鄭加嘉, 楊小娟, 楊萬歡. 喜炎平注射液1 089 例臨床用藥不良反應分析[J]. 中國醫(yī)藥導報, 2006, 23(8): 107-108.

[8] 蔣紅英, 陳綺霞, 黃志勇. 莪木油葡萄糖注射液致兒童不良反應11 例[J]. 醫(yī)藥導報, 2007, 26(8): 968-969.

[9] 孫金玨. 兒童藥物不良反應及合理用藥[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2004, 20(16): 1692-1694.