劉 靜，彭 蘭綜述，王 東△審校

（1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省綿陽市中心醫(yī)院 621000）

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是指急性胰腺炎（AP）伴有臟器功能障礙或衰竭或出現(xiàn)胰性壞死、膿腫、假囊腫等局部并發(fā)癥，或兩者兼有。SAP是普外科的常見危急重癥，其病情兇險(xiǎn)，發(fā)病急，并發(fā)癥多，病死率高。SAP的發(fā)病機(jī)制包括胰腺自身消化學(xué)說、炎性介質(zhì)的作用、腸道細(xì)菌易位學(xué)說、細(xì)胞凋亡學(xué)說、胰腺腺泡內(nèi)鈣超載學(xué)說、高脂血癥等。伴隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展進(jìn)步，近年來對SAP發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，核因子－κB（nuclear factor－kappa B，NF－κB）也成為 SAP機(jī)制研究的焦點(diǎn)。

1 NF－κB轉(zhuǎn)錄因子家族

Sen和Baltimor［1］1986首先從B淋巴細(xì)胞核中檢出NF－κB，由于其能夠與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強(qiáng)子的β位點(diǎn)結(jié)合，調(diào)控κ輕鏈轉(zhuǎn)錄，故命名為NF－κB。目前發(fā)現(xiàn)，在哺乳動(dòng)物有5種能與DNA結(jié)合的不同的NF－κB亞單位，它們都有一個(gè)約300個(gè)氨基酸組成的氨基末端的共同序列——Rel同源區(qū)（rel homology domain，RHD）；它對于DNA結(jié)合、二聚體的形成、NF－κB核轉(zhuǎn)移以及與抑制蛋白（IκB）相互作用具有非常重要的作用。根據(jù)C末端序列的不同在脊椎動(dòng)物又可分為兩大組:第1組家族成員包括P65（Re1A）、c－Rel和 Relb；具有C末端的轉(zhuǎn)錄活化區(qū)和直接激活目的基因轉(zhuǎn)錄的功能。另外一組家族成員包括P50和P52，它們是由大量的前體蛋白（分別是P105和P100）裂解而產(chǎn)生，也許和共翻譯或者翻譯后修飾相關(guān)。當(dāng)P105降解合成P50時(shí)，P100起著調(diào)節(jié)的作用。整個(gè)過程導(dǎo)致C－末端的移動(dòng)，錨蛋白重復(fù)序列的降解，最終產(chǎn)生P50和P52.P50和P52亞基缺乏轉(zhuǎn)錄活性，但能同P65、c－Rel和RelB形成具有轉(zhuǎn)錄活性的異二聚體。當(dāng)復(fù)合物形成P50／P50或者P52／P52同二聚體時(shí)則可以抑制轉(zhuǎn)錄。另外一方面，復(fù)合物P52和協(xié)同激活蛋白Bcl－3可以激活轉(zhuǎn)錄。P65／P50異二聚體是含量最豐富、也是 NF－κB最經(jīng)典的活化形式［2－4］。

2 NF－κB激活途徑

NF－κB的激活途徑包括經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑，都參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生存與死亡［5］，而且現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)與致癌有關(guān)［6－7］。兩條途徑的活化依賴于IκB激酶（IKK）復(fù)合物誘導(dǎo)的IκB抑制蛋白（IκBs和P100）的磷酸化。許多不同的刺激物都可以激活NF－κB通路［8］。IκB的磷酸化主要依賴于IKKs。IKK復(fù)合物包括激酶IKKα、IKKβ及調(diào)節(jié)蛋白IKKg／NEMO蛋白（NF－κB必要調(diào)節(jié)蛋白；NF－κB essential modifier，NEMO）3個(gè)部分。在NF－κB活化的途徑中IKKβ是關(guān)鍵性的激酶。所有IKK亞基其的功能各異，IKKg／NEMO其本身并不具有激酶活性，但在NF－κB的活化中也是關(guān)鍵的輔助蛋白，具有調(diào)節(jié)亞基的作用。

2.1 經(jīng)典途徑 該途徑主要依賴于IKKg、IKKβ激活，IκBα磷酸化也有IκBβ和IκBe，IκBe主要存在于未刺激細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和參與刺激誘導(dǎo)的降解和再合成［9－10］。包括一定的 TNF－α家族成員、IL－1、TLR配體［11－14］等各種炎癥刺激物刺激后，IKK復(fù)合物磷酸化IκB分子導(dǎo)致了其被蛋白酶體的降解［15］。此途徑主要形成P50:RelA和P50:c－Rel二聚體，他們移位至細(xì)胞核并活化轉(zhuǎn)錄各種靶基因［16－17］。經(jīng)典途徑的活化主要是在細(xì)胞生存方面的調(diào)控和在許多炎癥反應(yīng)的條件下和促炎因子暴露時(shí)內(nèi)在免疫調(diào)節(jié)和調(diào)控凋亡等［18－19］。

在靜止細(xì)胞，NF－κB二聚體與抑制蛋白IκB結(jié)合在一起覆蓋P50蛋白的核定位信號，NF－κB以無活性的形式存在于細(xì)胞質(zhì)。因此，NF－κB要進(jìn)入細(xì)胞核必須首先要與IκB蛋白解離。許多活化因素都可以導(dǎo)致IκB的降解和NF－κB的激活，包括 TNF－α、IL－1、T細(xì)胞協(xié)同刺激分子、脂多糖（LPS）、氧化劑、紫外線等。上述誘導(dǎo)劑通過激活一個(gè)或幾個(gè)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致蛋白激酶的活化，而后在IκB激酶的作用下，IκB氨基末端絲氨酸殘基（Ser32和Ser36）磷酸化，賴氨酸殘基發(fā)生迅速泛素化（Lys21，Lys22），泛素化的IκBα為細(xì)胞質(zhì)中26s蛋白酶體降解失活，并從NF－κB／IκB復(fù)合體中釋放出來暴露出核定位序列（NLS），NF－κB活化并核移位，與核內(nèi)含有κB序列的靶基因的啟動(dòng)子結(jié)合，介導(dǎo)這些靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。全過程中IκB的磷酸化是NF－κB途徑調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵一步。研究表明已知哺乳動(dòng)物中IκB的一大基因家族成員有7種，即IκBα、IκBβ、IκBe、IκBg、Bcl－3、p100和P105前體蛋白。然而最重要的是IκBα和IκBβ，所有的IκB亞基都有共有的錨蛋白重復(fù)序列結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)對于其停留在細(xì)胞質(zhì)具有十分重要的意義。

2.2 NF－κB激活的非經(jīng)典途徑 除此經(jīng)典途徑外，證實(shí)有一條獨(dú)立的IκB非經(jīng)典途徑，這條途徑主要在控制發(fā)育和次級淋巴器官的功能和維持惡性腫瘤的表現(xiàn)型方面發(fā)揮作用［20］。該途徑由TNF受體的超家族成員包括BAFF、CD40配體或受體活化的NF－κB配體（RANKL）和通過其他蛋白酶體依賴機(jī)制的淋巴毒素B（LTB），依賴于IKKα和上游激酶（NIK），導(dǎo)致具有抑制作用的RelB、P100二聚體依賴于蛋白酶體的處理后，引起RelB、P52的核轉(zhuǎn)錄及DNA結(jié)合［11］。最終也是引起和P50／RelB二聚體一樣的P52／RelB的釋放。P52:RelB二聚體對不同的κB結(jié)合位點(diǎn)都有很高的親和力［19］。這條途徑誘導(dǎo)IKKα羧基末端的磷酸化－P100－RelB復(fù)合物活化、降解，導(dǎo)致P52／RelB的釋放而不依賴于IKKβ和IKKg。

2.3 NF－κB轉(zhuǎn)錄激活的調(diào)節(jié) 體內(nèi)NF－κB的活化過程調(diào)控主要包括兩條途徑

2.3.1 經(jīng)細(xì)胞外的正反饋途徑 NF－κB活化后，可使TNF－α和IL－1的基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，最終導(dǎo)致TNF－α和IL－1β表達(dá)和釋放增多，增多的 TNF－α和IL－1β再次反饋激活 NF－κB；導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的生成形成正反饋激活。

2.3.2 經(jīng)細(xì)胞內(nèi)、外的負(fù)反饋途徑 在細(xì)胞內(nèi)，NF－κB活化后，在啟動(dòng)炎癥介質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄的同時(shí)，由于抑制蛋白基因的啟動(dòng)子也含有 NF－κB反應(yīng)元件，故抑制蛋白如IκBα、IκBg和P105抑制其活化的基因轉(zhuǎn)錄亦被上調(diào)，使NF－κB停留在細(xì)胞質(zhì)，降低了細(xì)胞核中NF－κB的活性，從而終止炎癥介質(zhì)的生成；另外，NF－κB的活化同時(shí)也導(dǎo)致同源二聚體生成增多，與NF－κB競爭性地結(jié)合κB序列，從而間接抑制NF－κB的活性，可減少炎癥介質(zhì)及黏附分子的表達(dá)；除此外，在多種類型的細(xì)胞中，NF－κB的活性也受到Rel家族成員P65磷酸化的調(diào)節(jié)。近年來發(fā)現(xiàn)P65亞基同樣被多種乙?；{(diào)節(jié)，表示NF－κB也接受更進(jìn)一步水平的調(diào)節(jié)，即轉(zhuǎn)錄反應(yīng)中的精細(xì)調(diào)節(jié)。NIK缺陷的細(xì)胞雖然對IL－1和TNF的反應(yīng)是正常的，但是對LTB的反應(yīng)卻難以活化NF－κB轉(zhuǎn)錄激活［21］。

3 NF－κB在SAP中作用的研究進(jìn)展

3.1 1997年Dunn等［22］首次發(fā)現(xiàn) NF－κB的活化是 AP發(fā)生中早期的重要事件，且NF－κB多種激活途徑可能參與了SAP重要的早期事件。后來有學(xué)者在雨蛙素誘導(dǎo)的AP模型中顯示，在30min內(nèi)胰腺腺泡細(xì)胞即有NF－κB的強(qiáng)烈表達(dá)，3～6h為第二高峰。因此，NF－κB的活化具有時(shí)間依賴性并呈動(dòng)態(tài)變化。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明NF－κB可促使水腫型胰腺炎向壞死型胰腺炎轉(zhuǎn)化［23］。

目前認(rèn)為NF－κB的活化是SAP發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。大量研究證實(shí)，在AP的早期，胰腺內(nèi)的NF－κB被激活，誘導(dǎo)各種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)如 TNF－α、IL－1、IL－6、IL－8、ICAM－1和PAF等的大量表達(dá)，引起“級聯(lián)瀑布反應(yīng)”，而 TNF－α、IL－lβ的表達(dá)又通過正反饋調(diào)節(jié)進(jìn)一步激活NF－κB，導(dǎo)致炎癥信號進(jìn)一步擴(kuò)大，病情加重，使SAP從胰腺的局部病變迅速發(fā)展為全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），繼而引起多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），以致成為死亡的主要原因［23］。

胰彈性蛋白酶、羧肽酶A、溶血磷脂酰膽堿等物質(zhì)也可以直接活化單核／巨噬細(xì)胞內(nèi)的 NF－κB，而 TNF－α、IL－1、IL－6、IL－12等的基因啟動(dòng)子上都有NF－κB的結(jié)合位點(diǎn)，其表達(dá)在基因水平上受到NF－κB的調(diào)控；活化的NF－κB與DNA特定的κB位點(diǎn)結(jié)合，介導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放。釋放 TNF－α、IL－1等強(qiáng) NF－κB激活物又激活 NF－κB上調(diào)TNF－α、IL－1等的生成，形成正反饋并與其呈正相關(guān)。然而NF－κB激活情況的變化趨勢與淀粉酶等細(xì)胞內(nèi)容物釋放水平的變化趨勢是一致的［24］。TNF－α在SAP中最早升高且在整個(gè)病程中眾多細(xì)胞因子中起著主導(dǎo)作用。有報(bào)道證實(shí)，當(dāng)TNF濃度大于或等于10～8μg／mL時(shí)，TNF的量超過其配體數(shù)量后，可作用于各種炎癥細(xì)胞，促進(jìn)其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，引起和放大“級聯(lián)瀑布式效應(yīng)”，進(jìn)一步加重全身組織損傷［25］。

SAP時(shí)，局部微循環(huán)障礙、缺血再灌注、氧自由基積聚等亦可促使NF－κB活化從而導(dǎo)致大量的細(xì)胞因子表達(dá)。反之，NF－κB活化后又加重胰腺的微循環(huán)障礙。NF－κB活化后炎癥因子大量表達(dá)導(dǎo)致胰腺的血流量和流速銳減從而加重微循環(huán)的障礙，結(jié)果證實(shí)NF－κB參與了胰腺微循環(huán)紊亂的發(fā)展。其可能的機(jī)制為NF－κB過度表達(dá)不僅增加炎癥細(xì)胞過度分泌NO，還引起平滑肌細(xì)胞功能紊亂和毛細(xì)血管病理性損害，內(nèi)皮細(xì)胞受損，毛細(xì)血管通透性增加，促進(jìn)血漿的滲出，胰腺的血流量和灌注降低，引起胰腺微循環(huán)紊亂。細(xì)菌內(nèi)毒素、脂多糖、病毒蛋白等也可通過蛋白激酶途徑活化NF－κB。NF－κB也可以調(diào)節(jié)促炎因子的基因啟動(dòng)子區(qū)域，對DNA結(jié)合活性調(diào)控而操縱基因轉(zhuǎn)錄。

3.2 NF－κB與胰腺炎細(xì)胞凋亡 近年來發(fā)現(xiàn)，SAP與胰腺腺體細(xì)胞凋亡有關(guān)，生化和形態(tài)學(xué)檢測SAP腺泡細(xì)胞模型時(shí)發(fā)現(xiàn)SAP主要以壞死為主，輕微的細(xì)胞凋亡。而急性水腫型胰腺炎主要以凋亡為主輕微的細(xì)胞壞死。因此可推斷SAP時(shí)凋亡可能對腺泡細(xì)胞起著積極的作用，Baumgartner等［26］鑒定了胰腺腺體細(xì)胞兩種獨(dú)立的凋亡方式:（1）線粒體Ca2＋依賴的Caspase－9介導(dǎo)的經(jīng)典途徑，該途徑作用迅速，在起初發(fā)揮作用；（2）溶酶體活化Caspase－8所介導(dǎo)的途徑，該途徑緩慢且為第一途徑阻遏時(shí)所發(fā)揮作用。上述信息提示在SAP時(shí)通過改變細(xì)胞的死亡方式將有助于病情的緩解。

腺泡細(xì)胞通過凋亡的方式死亡來防止壞死的發(fā)生有降低SAP的嚴(yán)重程度或病情的蔓延，因此NF－κB在一定程度上參與了抗凋亡的作用。NF－κB參與抗凋亡作用的機(jī)制有:（1）調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)，包括黏附因子、炎癥介質(zhì)等，而細(xì)胞因子的激活與胰腺細(xì)胞的凋亡具備一定的聯(lián)系。Malleo等［27］發(fā)現(xiàn)，在TNF－α基因敲除或應(yīng)用TNF－α抑制劑后，小鼠AP模型的促凋亡基因Bax和FasL的表達(dá)明顯減少，而抗凋亡基因Bcl－2仍然處于高水平，這表明了細(xì)胞因子的變化可以影響細(xì)胞凋亡。（2）通過誘導(dǎo)TNF－α抑制胰腺細(xì)胞的凋亡，TNF－α能抑制凋亡蛋白酶 Caspase－8的活化，NF－κB通過對 Caspase－8活化的操縱抑制胰腺細(xì)胞的凋亡［28］。（3）NF－κB可通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因而抑制凋亡［29］。

3.3 NF－κB與胰外臟器損傷 SAP時(shí)常NF－κB活化大量炎癥介質(zhì)產(chǎn)生并經(jīng)循環(huán)入血引起遠(yuǎn)離器官巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞NF－κB的活化，加速或者發(fā)生全身 MODS的發(fā)展。其胰外臟器損傷的具體機(jī)制尚未完全闡明。

SAP時(shí)急性肝損傷是常見的并發(fā)癥［30－32］。SAP時(shí)腸道屏障功能的損壞、腸內(nèi)菌群的失調(diào)遷移引起內(nèi)毒素血癥。一旦脂多糖經(jīng)血循環(huán)入肝或者大量聚集，會(huì)通過細(xì)胞表面TLR－4受體結(jié)合而活化NF－κB的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，加重肝細(xì)胞的損傷。許多研究認(rèn)為，肝細(xì)胞不僅是SAP損傷時(shí)的靶細(xì)胞，也是炎癥反應(yīng)時(shí)分泌細(xì)胞因子的效應(yīng)細(xì)胞［33］。血漿中高水平的TNF－α和IL－6導(dǎo)致肝臟Kuffer細(xì)胞 NF－κB的活化，結(jié)果導(dǎo)致TNF－α和IL－6的大量產(chǎn)生。

SAP時(shí)，NF－κB活化后大量炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生在SAP腎損傷中扮演了重要的角色。其主要的炎癥介質(zhì)有細(xì)胞因子、PLA2、花生四烯酸代謝產(chǎn)物和PAF等。TNF－α可以直接損傷胰腺導(dǎo)管和腺體細(xì)胞也可以直接作用于腎小球和腎小管的毛細(xì)血管引起腎小管缺血壞死；當(dāng)產(chǎn)生的一定量的TNF超過TNF受體時(shí)，過量的TNF將進(jìn)入血循環(huán)，引起中性粒細(xì)胞聚集和激活，釋放細(xì)胞因子，引起級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)SIRS和加速腎損傷。持續(xù)存在的TNF－α可以增強(qiáng)內(nèi)皮黏附分子的表達(dá)，使炎細(xì)胞浸潤于胰腺和腎組織，產(chǎn)生氧自由基、溶酶體釋放等引起細(xì)胞代謝紊亂和腎損傷。細(xì)胞間黏附分子的啟動(dòng)子上有NF－κB的結(jié)合位點(diǎn)。ICAM－1介導(dǎo)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，在白細(xì)胞浸潤中扮演了十分重要的作用。白細(xì)胞在組織中的浸潤可以引起組織細(xì)胞核的損傷。由于ICAM－1啟動(dòng)子上NF－κB結(jié)合位點(diǎn)的存在，在SAP時(shí)腎臟NF－κB的激活可以促進(jìn)ICAM－1的表達(dá)和使中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞黏附，從而使中性粒細(xì)胞向炎癥部位聚集。腎小球聚集的炎癥細(xì)胞可以直接引起毒性效應(yīng)和形態(tài)學(xué)的改變，細(xì)胞增殖，毛細(xì)血管的損傷和新月體形成。TNF－α也可以激活細(xì)胞因子的級聯(lián)反應(yīng)，引起大量的炎癥介質(zhì)的釋放進(jìn)一步損傷腎小球［34］。

新近報(bào)道發(fā)現(xiàn)，在SAP模型的復(fù)制時(shí)，早期就存在相對腎上腺功能不全，TNF－α、IL－6、IL－1可作用于腎上腺的血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其血栓調(diào)節(jié)蛋白活性下降，加重腎臟缺血和形成血栓，還使炎性細(xì)胞激活和NO與氧自由基釋放，直接損傷腎、腎上腺組織，從而更易引起SAP以外臟器損傷導(dǎo)致更高的死亡率［35］。

4 以NF－κB為靶點(diǎn)的SAP相關(guān)治療

通過對NF－κB信號通路在SAP時(shí)機(jī)制的深入研究，為SAP的治療提供了清晰的思路。研究較為清晰的以NF－κB為靶點(diǎn)的治療有干擾素IFN、NBD多肽、大黃素等。IFN－γ可通過抑制NF－κB活性來降低各種炎癥因子的表達(dá)，從而減輕炎癥反應(yīng)和胰腺損傷。大黃素是中藥大黃的主要有效成分，屬蒽醌類衍生物，具有明顯的抗炎、抗菌、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等作用。滿曉華等［36］的研究發(fā)現(xiàn)，大黃素能明顯抑制AP大鼠的NF－κB活性，并呈劑量依賴關(guān)系，且明顯減輕胰腺損傷。提示大黃素對胰腺的保護(hù)作用至少與阻斷NF－κB的過度活化有關(guān)。NF－κB信號傳導(dǎo)通路中，IκBα的磷酸化繼而被26s蛋白酶體的降解是該通路活化的重要環(huán)節(jié)，以此作為通路抑制的切入點(diǎn)的研究將對改善SAP的癥狀和預(yù)后有十分重要的意義。有報(bào)道證實(shí)，IκBα超級抑制劑IκB－SR的丙氨酸取代絲氨酸，引起Ser32和Ser36突變，抑制磷酸化和26S蛋白酶小體介導(dǎo)的IκBα降解，從而抑制了NF－κB的活性，但是同時(shí)也促進(jìn)了細(xì)胞的凋亡，且與其濃度呈正相關(guān)［37］。

最近，隨著NF－κB信號通路研究的不斷深入，有關(guān)中藥姜黃素對NF－κB通路抑制的研究也取得了不少的進(jìn)展。近年來有學(xué)者認(rèn)為，姜黃有抑制NF－κB的作用，是天然的蛋白酶體抑制劑［38］。姜黃素是姜科植物姜黃的提取物，是一種多酚類物質(zhì)，也是姜黃發(fā)揮藥理作用最重要的活性成分，可抗炎、抗氧化、抗腫瘤等。有學(xué)者在腫瘤、肝損傷、潰瘍性結(jié)腸炎等的研究中發(fā)現(xiàn)，姜黃素也有抑制 NF－κB 活化的作用［39－41］。姜黃素通過對 NF－κB／IκB復(fù)合物的修飾和抑制IκB的降解使 NF－κB以無活性的形式停留于細(xì)胞質(zhì)，從而抑制NF－κB［42］。姜黃素也干擾其與DNA的結(jié)合。在兩種復(fù)制的大鼠SAP模型的實(shí)驗(yàn)中，姜黃素具有明顯抑制NF－κB和AP－1的作用，可抑制胰腺TNF－α和iNOS mRNA的翻譯而減輕炎癥。在雨蛙素和酒乙醇誘導(dǎo)的胰腺炎，姜黃素都有明顯的抑制炎癥介質(zhì)緩解病情的作用，并在一定程度上改善淀粉酶、胰蛋白酶和炎細(xì)胞浸潤的程度［43］。

5 問題與展望

伴隨著分子醫(yī)學(xué)的問世，對于SAP的發(fā)病機(jī)制和治療的研究取得了長足的進(jìn)步。但是仍有不少難題擺在面前尚待深入研究。如NF－κB抑制劑能否特異性地阻斷信號通路，在SAP時(shí)NF－κB信號通路的抑制是否具有治療意義，是否NF－κB的激活是SAP獨(dú)立的機(jī)制之一等。因此，深入研究SAP時(shí)NF－κB信號通路及調(diào)節(jié)機(jī)制以及與其他信號通路之間的對話和調(diào)節(jié)將為SAP的治療提供新的方向。

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