王鴻健 綜述,高永良審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科 400016)

帶狀皰疹后神經(jīng)痛治療進(jìn)展

王鴻健 綜述,高永良Δ審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科 400016)

皰疹,帶狀;神經(jīng)痛;治療;進(jìn)展

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(post-herpetic neuralgia,PHN)是帶狀皰疹皮損愈合后遺留的頑固性神經(jīng)病理性疼痛,為帶狀皰疹最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一?該病隨年齡增長(zhǎng)發(fā)生率增高,40歲以上帶狀皰疹(herpes zoster,HZ)患者約30%可以引起PHN[1],其長(zhǎng)期持續(xù)的劇烈疼痛,給患者身心帶來(lái)極大的痛苦?如何進(jìn)行有效的治療?改善患者的生活質(zhì)量一直是研究的重要課題,現(xiàn)就帶狀皰疹后神經(jīng)痛治療進(jìn)展綜述如下?

1 系統(tǒng)用藥

PHN的系統(tǒng)治療常使用三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(tricyclic antipsychotics,TCAs)?抗癲癇類(lèi)藥物?阿片類(lèi)藥物等治療,其中以TCAs?抗癲癇類(lèi)藥物作為一線(xiàn)用藥?

1.1 TCAs TCAs通過(guò)阻滯去甲腎上腺素及5-羥色胺再攝取,從而抑制脊髓神經(jīng)元達(dá)到減輕疼痛的效用?因其療效肯定,長(zhǎng)期以來(lái)作為治療PHN的一線(xiàn)用藥?此類(lèi)藥物包括阿米替林?去甲替林?地昔帕明及馬普替林,臨床上以阿米替林及去甲替林鎮(zhèn)痛效果佳[2-4]?TCAs主要不良反應(yīng)為抗膽堿能不良反應(yīng)(嗜睡?口干?便秘?食欲增加),偶爾發(fā)生視物模糊?尿潴留?青光眼及情緒改變?

1.2 抗癲癇類(lèi)藥物 抗癲癇類(lèi)藥物與神經(jīng)元膜穩(wěn)定性有關(guān),通過(guò)減少神經(jīng)元的異常放電而減輕疼痛[5]?此類(lèi)藥物包括卡馬西平?拉莫三嗪?托吡酯?加巴噴丁及普瑞巴林等?目前臨床應(yīng)用較新的藥物為GEn(gabapentin enacarbil)?普瑞巴林及托吡酯?

GEn為加巴噴丁前體藥物,在胃腸道內(nèi)通過(guò)高容量轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制改善了加巴噴丁載體依賴(lài)性的吸收局限?Backonja等[6]研究表明GEn緩釋片較安慰劑組在睡眠?情緒?患者整體狀況方面有明顯改善,與加巴噴丁膠囊相比,增加了血加巴噴丁濃度,具有安全?有效及易耐受的特點(diǎn)[6]?普瑞巴林為γ-氨基丁酸的結(jié)構(gòu)衍生物,其吸收為線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)模型,具有相當(dāng)于加巴噴丁6倍的鎮(zhèn)痛效果?Semel等[7]研究表明,普瑞巴林(150～600mg/d)顯著減少65歲以上人群神經(jīng)病理性疼痛,與年輕人群疼痛改善相似,因其無(wú)可知的與其他藥物相互作用而成為老年P(guān)HN患者治療的重要選擇?

托吡酯為一個(gè)帶有磺胺基團(tuán)的單糖衍生物,可能通過(guò)電壓門(mén)控性鈉離子通道及鈣通道調(diào)節(jié),增強(qiáng)了γ-氨基丁酸的抑制作用,阻滯α-氨基羥甲基惡唑丙酸/谷氨酸受體,從而達(dá)到減緩神經(jīng)痛的作用?目前循證醫(yī)學(xué)將其定為三線(xiàn)抗神經(jīng)痛藥物[8-9]?Fowler等[10]用托吡酯50mg,1天2次治療1例難治性老年男性PHN患者,經(jīng)過(guò)3個(gè)月,患者疼痛減少到完全停用阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛?

1.3 阿片類(lèi)止痛藥 阿片類(lèi)止痛藥通過(guò)激動(dòng)中樞樣受體發(fā)揮止痛作用,作用可能比TCAs效果好,但其中較強(qiáng)效藥物多,僅用于特殊疾病的疼痛,故不作為治療疼痛的一線(xiàn)用藥?該類(lèi)藥物包括嗎啡?羥考酮?羥甲左嗎喃?曲馬多等,主要不良反應(yīng)為呼吸抑制?便秘?鎮(zhèn)靜?惡心?嘔吐?煩躁?成癮性,不能與抗癲癇藥一同使用?

1.4 N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑

可改變異常的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺(jué)活動(dòng),主要有氯胺酮,有少量證據(jù)證明其對(duì)一些患者有效,不良反應(yīng)為瘙癢?注射部位痛性結(jié)節(jié)?惡心?疲勞?眩暈?幻想及認(rèn)知障礙?

1.5 環(huán)氧化酶-2(cycloxygenase-2,COX-2)抑制劑

GW406381為一種高選擇性COX-2抑制劑?在一項(xiàng)209例PHN患者的隨機(jī)?雙盲?安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn),隨機(jī)用25mg或者50mg GW406381與安慰劑對(duì)比治療3周,兩種劑量藥物治療在減輕疼痛方面均強(qiáng)于安慰劑,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,隨著治療時(shí)間延長(zhǎng),治療組顯示出了較安慰劑組療效更好的趨勢(shì),同時(shí)GW406381在老年患者中有良好耐受性[11]?

2 局部用藥

局部用藥對(duì)于一些PHN患者治療效果是肯定的,主要是通過(guò)調(diào)整水痘-帶狀皰疹病毒感染的痛覺(jué)傳入神經(jīng)的異位放電產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果?局部治療常常用于系統(tǒng)治療有禁忌的PHN患者?

2.1 非甾體類(lèi)抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID) NSAID通過(guò)抑制環(huán)氧化酶,減少前列腺素(prostaglandin,PG)合成,進(jìn)而達(dá)到止痛效果?HZ及PHN早期疼痛與組織損傷及炎癥有關(guān),并與PG水平平行,NSAID常作用于以上兩個(gè)階段,該類(lèi)藥物有:阿司匹林?吲哚美辛?雙氯芬酸等?外用阿司匹林在緩解PHN疼痛方面證明優(yōu)于安慰劑組,而吲哚美辛?雙氯芬酸?芐達(dá)明并沒(méi)有這種作用?

2.2 利多卡因制劑 利多卡因制劑主要通過(guò)局部麻醉來(lái)減輕PHN患者疼痛,由于其系統(tǒng)吸收少,全身不良反應(yīng)輕,患者耐受性好,目前多主張為一線(xiàn)用藥?臨床上常用利多卡因貼劑及利多卡因定量氣霧劑?

Wolff等[12]對(duì)5%利多卡因貼劑與其他PHN相關(guān)治療進(jìn)行Meta分析后認(rèn)為,5%的利多卡因貼劑與其他相關(guān)治療相比具有相似或更好的PHN疼痛治療效果?Kanai等[13]研究表明外用8%利多卡因定量氣霧劑可快速鎮(zhèn)痛,對(duì)于再發(fā)的陣發(fā)性疼痛效果好,同時(shí)具有全身不良反應(yīng)輕?方便使用的優(yōu)點(diǎn)?

2.3 辣椒素制劑 辣椒素是從紅辣椒中提取的有效成分,其具體止痛機(jī)制尚不清楚,可能是選擇性作用于周?chē)窠?jīng)C纖維和Aδ纖維的辣椒素受體,引發(fā)P物質(zhì)的釋放并阻斷其合成,最終耗竭神經(jīng)末梢的P物質(zhì)和其他神經(jīng)遞質(zhì),減少或消除疼痛刺激從周?chē)窠?jīng)到中樞神經(jīng)的傳遞?臨床上應(yīng)用較多的為8%的辣椒素貼(NGX-4010)?

Backonja等在一項(xiàng)為期12周的多中心?隨機(jī)?雙盲?對(duì)照研究中,對(duì)402例PHN患者隨機(jī)分別應(yīng)用60min NGX-4010(640μg/cm2,8%辣椒堿)或低濃度辣椒堿對(duì)照皮貼(3.2μg/cm2,0.04%辣椒堿),其結(jié)果表明NGX-4010可迅速緩解PHN患者疼痛,并能提供長(zhǎng)達(dá)12周的效用,大多數(shù)患者能夠耐受且無(wú)全身系統(tǒng)用藥不良反應(yīng)[14]?上述結(jié)果在Irving等[15]的研究中也得到了證實(shí)?

3 神經(jīng)阻滯

神經(jīng)阻滯是指在末梢的腦脊髓神經(jīng)節(jié)?腦脊髓神經(jīng)?交感神經(jīng)節(jié)等神經(jīng)內(nèi)或神經(jīng)附近注入藥物,或用物理方法給予刺激,阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)功能?具有用藥劑量小?阻滯部位明確?用藥不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn),包括局部神經(jīng)阻滯?椎旁神經(jīng)阻滯?硬膜外神經(jīng)阻滯?其他神經(jīng)干及分支阻滯等?

3.1 局部神經(jīng)阻滯 皮損區(qū)局部阻滯主要作用于表?真皮間軀體神經(jīng)感受器和交感神經(jīng)感受器,從而阻斷皮膚疼痛感受器達(dá)到止痛效果?近來(lái)有學(xué)者研究表明,在PHN疼痛皮損區(qū)進(jìn)行肉毒素局部注射可以較注射利多卡因?安慰劑更能減少患者疼痛?改善患者睡眠質(zhì)量及減少患者阿片類(lèi)藥物的使用量[16]?

3.2 硬膜外阻滯 咪達(dá)唑侖是一種水溶性的苯二氮卓類(lèi)藥物,其作用機(jī)制是與脊髓內(nèi)的苯二氮卓-γ-氨基丁酸-A受體復(fù)合物相互作用,是一種很有應(yīng)用前景的鎮(zhèn)痛藥物?Dureja等[17]利用咪達(dá)唑侖行PHN患者腰骶部皮損鞘內(nèi)注射,認(rèn)為單用咪達(dá)唑侖(2mg)鞘內(nèi)注射與硬膜外注射甲強(qiáng)龍(60mg)一樣具有較好的短期止痛效果,兩者聯(lián)合具有更持續(xù)的止痛作用(因?yàn)榫哂谢パa(bǔ)的鎮(zhèn)痛機(jī)制),且使用止痛藥的劑量明顯減少?除了一個(gè)溫和的鎮(zhèn)靜作用外未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)?

鎂為N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑,對(duì)PHN有一定療效,且沒(méi)有擬精神病藥物不良反應(yīng),但靜脈用藥提高了血清鎂劑量,可能引起致死性的呼吸麻痹?低體溫及昏迷等不良反應(yīng),Yu等[18]在局部皮損區(qū)用100mg硫酸鎂及1mL 0.2%的羅哌卡因(共計(jì)2mL)經(jīng)皮硬膜外注射,1周1次,共3次,治療1例難治性PHN患者,療效滿(mǎn)意,認(rèn)為經(jīng)皮硬膜外硫酸鎂注射的優(yōu)勢(shì)在于更準(zhǔn)確地到達(dá)靶目標(biāo),減少鎂的用量,治療效果肯定?

3.3 脊髓刺激 脊髓刺激術(shù)(spinal cord stimulation,SCS)是將電極植入相應(yīng)脊髓節(jié)段的硬膜外間隙給予適宜的刺激,阻斷疼痛信號(hào)的傳導(dǎo),從而達(dá)到鎮(zhèn)痛目的的一種方法,對(duì)于藥物治療反應(yīng)較差的PHN患者是值得嘗試的治療手段?

3.4 經(jīng)皮外周神經(jīng)刺激術(shù)(peripheral nerve stimulation,PNS)

PNS是指經(jīng)皮在疼痛區(qū)域安置電極以刺激受水痘-帶狀皰疹病毒影響的外周神經(jīng)區(qū)域,并通過(guò)這些外周神經(jīng)將刺激匯聚后傳回脊髓?其鎮(zhèn)痛機(jī)制尚不明了,有報(bào)告稱(chēng)可能與直接刺激中樞疼痛處理系統(tǒng),對(duì)多種神經(jīng)遞質(zhì)(如γ-氨基丁酸?血管活性腸肽?神經(jīng)降壓素?內(nèi)源性阿片肽和其他胺類(lèi))進(jìn)行調(diào)節(jié)有關(guān)[19-20]?與SCS相比較,PNS已被用來(lái)治療一些特殊部位的受損神經(jīng)疼痛,包括枕部?髂腹股溝?眶上和三叉神經(jīng)痛,具有簡(jiǎn)單?微創(chuàng),低風(fēng)險(xiǎn)?沒(méi)有藥物副作用等優(yōu)點(diǎn)?Kouroukli等[21]運(yùn)用PNS成功治療了2例難治性胸部PHN患者,認(rèn)為經(jīng)皮外周神經(jīng)刺激可成為1個(gè)難治性PHN的選擇方案,尤其對(duì)于那些具有合并癥且使用其他治療受限的老年患者?

4 神經(jīng)毀損

神經(jīng)毀損是通過(guò)藥物?射頻等技術(shù)毀損痛覺(jué)神經(jīng)纖維傳導(dǎo)支,阻斷疼痛信號(hào)的傳導(dǎo),從而達(dá)到控制疼痛的目的?主要有周?chē)窠?jīng)毀損術(shù)?脊神經(jīng)后根毀損術(shù)?半月神經(jīng)節(jié)毀損術(shù)等方法?常用藥物有:無(wú)水乙醇?5%～8%酚甘油?絲裂霉素?鹽酸阿霉素等?近年來(lái)脈沖射頻(pulse repetition frequency,PRF)得到了更多的應(yīng)用,其不同于無(wú)水乙醇等傳統(tǒng)的化學(xué)毀損方法,具有定位準(zhǔn)確?毀損范圍精確?并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)?Kim等[22]在透視下對(duì)49例難治性PHN患者的脊髓背根神經(jīng)節(jié)進(jìn)行脈沖射頻治療,每次治療達(dá)到42℃,維持120s,共3次,4周后顯示出了優(yōu)良效果,并維持到隨訪(fǎng)的12周?其結(jié)果表明PRF損傷脊髓背根神經(jīng)節(jié)對(duì)于治療難治性PHN具有顯著效果?

5 其 他

5.1 物理治療 包括電療法?光療法(紫外線(xiàn)?激光?超激光等)?超聲波療法?冷噴等?17例PHN患者進(jìn)行1周3次寬頻中波紫外線(xiàn)光譜(narrow-band ultraviolet B,nbUVB)患處照射,連續(xù)15次或疼痛消失后結(jié)束治療?在治療結(jié)束時(shí)和隨訪(fǎng)3個(gè)月的言語(yǔ)評(píng)定量表均有顯著改善(P=0.005),表明nbUVB可能對(duì)PHN治療有益[23]?有學(xué)者利用液氮對(duì)局部神經(jīng)敏感區(qū)皮損外噴,1周1次,每次30s,在第6個(gè)治療周前,94%患者獲得明顯疼痛改善[24]?

5.2 針刺療法 祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為,帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛為熱毒余邪,傷及絡(luò)脈,致絡(luò)脈不和,氣血淤滯,不通則痛所致,故應(yīng)用針刺治療達(dá)到理氣活血?通絡(luò)止痛的治療目的?

5.3 心理療法 PHN患者長(zhǎng)期劇烈的疼痛,易產(chǎn)生心理疾患,嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)自殺傾向,故在藥物治療的同時(shí),應(yīng)積極進(jìn)行心理干預(yù)?包括行為療法和暗示療法?78例PHN患者心理干預(yù)研究表明,藥物治療聯(lián)合心理干預(yù)優(yōu)于單純的藥物治療,明顯改善了患者生活質(zhì)量[25]?

6 小 結(jié)

隨著對(duì)帶狀皰疹后神經(jīng)痛認(rèn)識(shí)的增加,治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的方法得到了極大的豐富,但單獨(dú)用藥效果仍不夠理想,部分治療方法尚缺少大規(guī)模的臨床研究評(píng)價(jià),如何更合理地提供治療方案

,減少不良反應(yīng)的發(fā)生,還有待進(jìn)一步的研究和探索?

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2011-10-13

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?臨床研究?