金榮 顧興偉 江蘇省丹陽市人民醫(yī)院婦產科 212300

肥胖與多囊卵巢綜合征的關系研究

金榮 顧興偉 江蘇省丹陽市人民醫(yī)院婦產科 212300

多囊卵巢綜合征是絕經前婦女的內分泌疾病,主要表現為高雄激素血癥。多囊卵巢綜合征患者雄激素的增加源于胰島素抵抗及內臟脂肪組織代謝活性物質導致的高胰島素血癥。30% ～75%多囊卵巢綜合征患者體重過高。肥胖對多囊卵巢綜合征的表現類型有顯著影響,且與多囊卵巢綜合征婦女不孕相關,也增加了多囊卵巢綜合征患者發(fā)生代謝綜合征及心血管疾病的危險性。該文就肥胖與多囊卵巢綜合征相互影響的病理生理機制、肥胖對多囊卵巢綜合征表現類型的影響,肥胖對多囊卵巢綜合征患者發(fā)生代謝綜合征及心血管疾病的影響及目前對多囊卵巢綜合征肥胖患者治療的新方案作以綜述。

肥胖;多囊卵巢綜合征;代謝綜合征;心血管疾病

多囊卵巢綜合征( PCOS)是絕經前女性的生殖內分泌疾病,同時存在代謝障礙。全世界患病率占6% ～7%。肥胖可以引起內分泌系統(tǒng)的許多變化,損害了女性的生殖健康,且與PCOS密切相關。現就肥胖與PCOS的相互關系進行綜述。

1 多囊卵巢綜合征的臨床表現及診斷標準

大多數PCOS患者月經初潮一般在正常年齡,但很快出現月經功能紊亂,包括月經稀發(fā)(月經周期超過35天)或者閉經(停經至少3個正常周期) 。成熟期PCOS患者因排卵減少導致生殖力下降,對誘導排卵的應答也比無高雄激素血癥的女性降低,而且增加了流產率、妊娠并發(fā)癥及新生兒并發(fā)癥發(fā)生的危險性[1]。PCOS患者也表現有多毛和痤瘡。多毛癥是指雄激素依賴區(qū)域有過多毛發(fā)的存在,是最常見的高雄激素癥狀;痤瘡也相對常見,但是禿頭、男性化、失去女性第二性征及可能因雄激素導致的贅生物等表現較為少見。除此之外, PCOS患者經常存在胰島素抵抗、腹型肥胖及相關的代謝病變。

PCOS的診斷標準要求伴有月經紊亂的表現及臨床或生化水平的高雄激素血癥發(fā)生。近來,多囊卵巢的超聲形態(tài)也列為診斷PCOS 的標準之一。依據2003 年的標準,針對PCOS的診斷滿足以下3個條件中的2個即可確診:臨床或生化的高雄激素血癥、排卵減少及多囊卵巢形態(tài)。多囊卵巢形態(tài)是指卵巢容量大于10mL或至少1個卵巢存在12個或更多直徑為2～9mm的卵泡[2]。然而,很可能無高雄激素的癥狀或指征,卻有月經稀發(fā)及多囊卵巢形態(tài)的婦女被診斷為PCOS。

2 多囊卵巢綜合征的病因

PCOS的家族聚集現象及代謝相關病變說明可能存在共同的基因組分,或者是由于環(huán)境因素導致了PCOS的發(fā)生[3]。如果胎兒階段存在能夠引起出生后胰島素抵抗、糖耐量病變、高血壓和增加心血管病變危險的易感因素,成人階段就會發(fā)展為高雄激素血癥及PCOS。這種個人的易感性很可能被環(huán)境因素放大,比如食欲亢進或久坐的習慣,均能引起PCOS、胰島素抵抗、糖耐量異常及高血壓的發(fā)生,進而損害下一代胎兒的健康,這就是為什么即使沒有基因組分的作用,該類病變也可遺傳的原因。因此, PCOS的發(fā)生很可能是基因組突變和環(huán)境因素共同作用的結果, PCOS的相對流行可能是人類發(fā)展自然選擇的結果。

3 肥胖對多囊卵巢綜合征的影響

肥胖與生殖功能障礙有關,而PCOS的特征之一的多毛癥也與肥胖相關。1952年Rogers等報道了月經周期失調的女性大約有43%超重和肥胖表現。肥胖,尤其是腹型肥胖是女性月經失調的主要原因,尤其是嬰兒期和青春期的肥胖對月經的影響更為顯著。30% ～ 75%的PCOS 患者體重過多[4]。肥胖是胰島素抵抗的主要因素,胰島素抵抗所致的高胰島素血癥造成了雄激素過多。因此,肥胖與PCOS的病理生理機制關系密切,超重和肥胖的女性發(fā)生PCOS的可能性有所增加。

3.1 肥胖對多囊卵巢綜合征病理機制的影響

肥胖可導致PCOS患者產生的雄激素增多,而腹部脂肪和臟器脂肪的積聚進一步導致了高雄激素血癥的發(fā)生。在胎兒期或青春期前后,雄激素過多可能導致成人后胰島素抵抗及代謝綜合征的發(fā)生。PCOS患者胰島素抵抗的機制包括脂肪結合素水平減低,而脂肪結合素是脂肪自組織分泌的胰島素增敏劑,與雄激素水平直接相關[5]。胰島素抵抗導致代償性胰島素水平升高,即高胰島素血癥的發(fā)生。高胰島素血癥降低肝臟性激素結合球蛋白和胰島素樣生長因子結合蛋白1的分泌,增加睪酮和胰島素樣生長因子到靶組織的獲得性,刺激卵巢和腎上腺雄激素的分泌。內臟脂肪組織也分泌其他調節(jié)因子,如脂肪結合素和細胞因子來直接影響腎上腺和卵巢功能。因此可見,肥胖使PCOS病理性雄激素增多、胰島素抵抗及高胰島素血癥的表現更為明顯。

3. 2肥胖對多囊卵巢綜合征表型的影響

PCOS的表型包括3個部分:無排卵、高雄激素血癥和代謝綜合征(主要表現為高胰島素血癥和胰島素抵抗) ,并常合并2型糖尿病和心血管疾病。肥胖幾乎影響PCOS的所有表型。PCOS患者經常發(fā)生月經周期的改變,長期或間斷性的無排卵,肥胖加重了無排卵表現,進而導致不孕。肥胖,尤其是腹型肥胖使臨床和生化水平高雄激素血癥表現更為突出,并對PCOS產生了生殖和代謝的負面作用。肥胖的PCOS患者較正常體重的PCOS女性發(fā)生月經失調和不孕的可能性有所增加,而且其對氯米芬和促性腺激素的應答性減低或需要更高劑量的波動性促性腺激素釋放激素才能產生應答。肥胖也影響了代謝綜合征與PCOS之間的關系。PCOS患者的代謝綜合征發(fā)生率大約為33.4% ～46.0% ,較正常體重者有顯著增加。肥胖是PCOS患者糖耐量異常的原因。糖耐量異常和2型糖尿病占肥胖PCOS女性的31.1%和7.5% ,占正常體重PCOS女性的10.3%和1.5%。PCOS患者發(fā)生妊娠糖尿病者較多,因此,妊娠早期就應檢測糖耐量情況[6]。PCOS患者大多數空腹血糖在正常范圍內,因此,應對其做口服糖耐量試驗來檢測糖耐量是否異常。PCOS患者血脂障礙和高血壓也受到體重過大的影響, 其中血脂障礙大約占70%,最主要的脂質異常包括高密度脂蛋白膽固醇的降低和甘油三酯水平的增加[7]。PCOS患者血壓調節(jié)異常主要表現為高血壓,血脂障礙和高血壓的發(fā)生與肥胖引起的高雄激素水平相關,經常發(fā)生在青春期和成熟期的PCOS患者。體重過多除對心血管代謝危險因素的影響外,也與PCOS患者動脈粥樣硬化的發(fā)生相關。肥胖可引起PCOS患者纖溶酶原活性抑制因子1和組織纖溶酶原活性抗原及血清細胞粘連分子1和選擇性E水平增加,表明PCOS患者血栓形成前的體內環(huán)境至少部分性地與體重過多有關。PCOS本身也影響血栓形成前的狀態(tài)。體重正常的PCOS女性與正常女性相比溶解纖維球蛋白的能力降低。體重過多使血清標志物惡性慢性炎癥因子發(fā)生改變,例如C反應蛋白或白細胞介素7增加,而其他標志物,如白細胞介素18則減少[8]。肥胖增加了PCOS患者發(fā)生心血管疾病的危險性,盡管影響PCOS患者的心血管危險因素較為多見,但沒有證據表明肥胖使PCOS患者心血管疾病的發(fā)生率和死亡率增加。

4 肥胖對多囊卵巢綜合征治療的影響

對PCOS的治療不僅要考慮到每個患者的癥狀和指征,而且要考慮患者的期望和/與疾病相關的遠期危險因素發(fā)生的可能性。鑒于肥胖對PCOS患者有嚴重的影響,因此,積極預防和治療肥胖對于PCOS患者是非常重要的。

4.1 多囊卵巢綜合征患者飲食和生活習慣的改變

飲食和生活方式的改變是最基本控制體重的方式,其不但可防止體重正常的女性發(fā)生肥胖,而且可控制和減輕已存在超重和肥胖患者的體重。短期內體重減少可降低腹型肥胖、高雄激素血癥、胰島素抵抗的發(fā)生,并可改善脂質異常,改善臨床月經周期紊亂、生殖病變和多毛癥的表現。這些短期利益來自于體重的減輕,而不是降低飲食的營養(yǎng)[9]。即使體重減輕不明顯,生活方式的變化(如加強鍛煉等)也可改善PCOS的癥狀和指征。PCOS患者與其他超重或肥胖患者的不同之處是生活方式和飲食的改變所帶來的益處是有限的,患者很難長期維持體重減輕在5%～10%范圍內,因此,必須應用藥物和手術介入治療來達到減輕體重的目的。

4. 2口服避孕藥、抗雄激素藥物及胰島素增敏劑的使用

對肥胖的PCOS患者除了生活方式及飲高雄激素血癥和胰島素抵抗的緩解、規(guī)律的月經周期和排卵的恢復等。同時,手術治療后,治療PCOS患者肥胖的藥物可以停止使用。手術治療肥胖癥很可能成為治療嚴重肥胖PCOS患者常規(guī)方法,尤其是對有代謝并發(fā)癥的患者。

5 結論

PCOS是超重和肥胖女性最常見的代謝疾病,肥胖是患PCOS女性最常見的并發(fā)癥,尤其腹型肥胖患者是PCOS代謝并發(fā)癥發(fā)生的主要原因。飲食和生活方式的改變可積極預防和治療過多的體重,同時應給予同步的藥物治療,但口服避孕藥、抗雄激素藥物或二甲雙胍的選擇應根據患者的愿望及其特有的臨床征象而定。但對已發(fā)病的肥胖女性,治療PCOS過程中必須著重考慮是否應用手術治療肥胖癥。食的改變外,長期的治療藥物包括口服避孕藥、抗雄激素藥物及胰島素增敏劑[10]口服避孕藥可增加正常人群的心血管危險因素,而肥胖的PCOS女性已存在心血管高危因素,因此建議使用代謝安全的胰島素增敏劑二甲雙胍,但還沒有足夠的數據支持這一觀點。抗雄激素口服避孕藥在改善高雄激素血癥、恢復月經周期規(guī)律和代謝安全性上較二甲雙胍更為有效[11]。盡管使用二甲雙胍的PCOS女性胰島素抵抗得到了改善,而使用抗雄激素口服避孕藥的患者胰島素抵抗沒有改變,但脂質代謝水平卻只有在口服避孕藥后得到了改善。抗雄激素口服避孕藥對心血管的危險因素只是輕微增加日間血壓,而二甲雙胍卻使患者的血壓明顯升高?？垢哐獕核幬锪_內脂有抗雄激素的作用,是否應用其來改變口服避孕藥微小的負面影響還有待于進一步的研究。盡管使用二甲雙胍必須考慮患者的高血壓或有高血壓家族史的情況,但口服藥物治療PCOS患者的肥胖仍是安全有效的。PCOS女性必須使用藥物治療肥胖,而不能僅依靠飲食和生活方式的改變來達到控制體重的目的。

4.3 手術治療

飲食和生活方式的改變及藥物治療只能較少地減輕肥胖型PCOS患者的體重,對于嚴重肥胖的女性很難改善PCOS的癥狀或減少心血管危險的因素。因此,手術治療肥胖癥是最有效的方法,顯著持續(xù)的體重減輕可使PCOS癥狀得到緩解,如多毛癥的改善、

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10.3969/j.issn.1001-8972.2012.05.045