毛燕群，馬淑濤

(1.山東大學藥學院，山東濟南250012;2.山東新華制藥股份有限公司，山東淄博255005)

按照美國聯(lián)邦法規(guī)(Code of Federal Regulation)第210及第21l部分的有關(guān)規(guī)定，任何進入美國市場的藥品(包括原料藥)，首先必須通過美國食品藥物管理局(FDA)現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(CGMP)的現(xiàn)場檢查，因此制藥企業(yè)熟悉FDA現(xiàn)場檢查非常重要。

1 FDA對制藥企業(yè)現(xiàn)場檢查的目的

FDA現(xiàn)場檢查的目的一般是以下三個方面，檢查企業(yè)在生產(chǎn)及質(zhì)量控制過程中是否存在有違反CGMP的現(xiàn)象;查明所有的申報文件和現(xiàn)場的文件記錄中的數(shù)據(jù)是否相符、準確、完整和可靠;查明企業(yè)是否遵循申請文件中的所有承諾［1］。

2 FDA檢查程序

FDA對原料藥企業(yè)進行現(xiàn)場檢查，過去是派一位檢查官到企業(yè)進行2～3 d檢查。自2001年起，改為一位檢查官和一位FDA藥物評價中心的審查化學家到企業(yè)進行4～5 d的檢查，比過去的檢查更為嚴格仔細。在進行檢查的最后一天，會召開現(xiàn)場檢查結(jié)束會(Exit Meeting)。在現(xiàn)場檢查結(jié)束會上，F(xiàn)DA官員將對他們在該企業(yè)幾天來的現(xiàn)場檢查做一個總結(jié)，列舉出他們所發(fā)現(xiàn)的與CGMP不符合的地方，并指出有哪幾條不足之處將被寫進現(xiàn)場檢查缺陷報告(483表)之中［2］。

3 FDA現(xiàn)場檢查迎審對策

制藥企業(yè)在接到FDA現(xiàn)場檢查的通知后，一般只剩下一個月的時間，如何在這段時間內(nèi)做好充分的迎審準備，除了日常工作嚴格執(zhí)行美國CGMP的要求，現(xiàn)場迎審對策也是很重要的一個方面，下面從幾個方面對具體的迎審對策進行介紹。

3.1 實事求是是迎審的基本原則 它是企業(yè)遵循市場游戲規(guī)則的基本原則。我們在遞交DMF資料時，F(xiàn)DA一般會要求遞交一份聲明，承諾企業(yè)將遵守DMF及美國CGMP法規(guī)的要求，并隨時接受FDA的檢查，并承擔相應的法律責任。

現(xiàn)場檢查不講誠信會產(chǎn)生極大的負面影響。企業(yè)會失去檢查官的信任，這是非常危險的事情，會使他們一直保持一種敵對狀態(tài)，他會對你的一切解釋視為欺騙，從而很難溝通;會擾亂我們的思維，時刻思考如何把這個謊話圓下去，結(jié)果削弱了我們的應對能力;一個人的謊言會讓其他迎審人員思緒慌亂，削弱團隊戰(zhàn)斗力。

3.2 做好充分的文件和現(xiàn)場準備 充分做好文件和現(xiàn)場準備是FDA迎審的基礎工作，保持現(xiàn)場和文件的一致性需要長期的CGMP素養(yǎng)，絕不是一朝一夕便可以完成的，但這里面也有很多工作可以改進。

3.2.1 保持文件體系的一致性 FDA現(xiàn)場檢查之前對文件體系進行全面檢查是非常必要的，通過檢查我們會發(fā)現(xiàn)文件體系中存在的缺陷，從而提前做好整改。FDA官員在檢查中一般比較關(guān)注出口美國的相關(guān)批號的驗證、偏差、變更和投訴，一定要重點進行檢查和整改。DMF是企業(yè)在FDA注冊的唯一一份技術(shù)資料，它是迎審的綱領(lǐng)性文件，體系上的不符合往往表現(xiàn)為實際操作與DMF不一致。

3.2.2 全面做好現(xiàn)場清潔衛(wèi)生 在FDA現(xiàn)場檢查過程中，現(xiàn)場清潔衛(wèi)生工作無論做到什么程度都不過分，但現(xiàn)場清潔也是有重點的，那些接觸物料的設備、設施、工具、容器、用品等的清潔一定要到位，同時要有SOP和記錄支持?，F(xiàn)場全面的清潔工作會帶給檢查官一個良好的印象，一個整潔有序、環(huán)境優(yōu)美的工作氛圍不僅會得到檢查官的認可，同時也對現(xiàn)場操作員工有潛在的感染作用，促使他們?nèi)ヅΡ３诌@種清潔的狀態(tài)。FDA現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)設備清潔的缺陷多表現(xiàn)為:清潔方法不能確保設備清潔，現(xiàn)場清潔未嚴格履行SOP，清潔方法沒有驗證或驗證方法存在缺陷。

3.2.3 充分重視標識的作用 國內(nèi)制藥企業(yè)對標識的作用往往把握不準確，沒有進行統(tǒng)一規(guī)劃，不同產(chǎn)品，甚至同一產(chǎn)品的不同工序使用的標識均有明顯差異?，F(xiàn)場標識包括廠房標識、設備標識、計量標識、物料標識、管路標識、安全標識等，其中設備標識、計量標識、物料標識是較受檢查官關(guān)注且容易發(fā)現(xiàn)問題。設備標識一般要求醒目地指示設備名稱、工序、編號及狀態(tài)，并有操作者簽名，操作者往往不能及時并準確地標識設備的當前狀態(tài);計量標識要求能夠追蹤計量器具的計量編號、校驗日期及下次校驗日期等信息;物料標識也是一個重點，要確保當前批號、數(shù)量及合格狀態(tài)等的正確。操作人員要對標識的意義認識到位，不要覺得標識就是個形式，不進行標識或標識錯誤就是不記錄或記錄錯誤，將誤導操作，影響產(chǎn)品質(zhì)量。

3.2.4 現(xiàn)場管理要運用5S管理方法 每個產(chǎn)品的生產(chǎn)現(xiàn)場都不一樣，但現(xiàn)場管理的原則是一樣的，這里推薦運用5S原則，5S是整理(Seiri)、整頓(Seiton)、清掃(Seiso)、清潔(Seiketsu)和素養(yǎng)(Shitsuke)這5個詞的縮寫，整理就是把要與不要的事物分開，再將不需要的事物加以處理;整頓就是把需要的事物加以定量、定位;清掃就是把工作場所打掃干凈;清潔就是認真維護，使現(xiàn)場保持完美和最佳狀態(tài);素養(yǎng)就是努力提高人員素質(zhì)，養(yǎng)成嚴格遵守規(guī)章制度的習慣和作風。如果5S原則充分貫徹，相信現(xiàn)場管理一定會大有改進。

3.3 有效組織迎審團隊 迎接FDA現(xiàn)場檢查對制藥企業(yè)是一次生死存亡的考驗。制藥企業(yè)應成立迎審團隊，組成人員至少包括各迎審單位的負責人，如QA、QC、生產(chǎn)車間、設備部、技術(shù)部，迎審團隊應在QA的統(tǒng)一指揮下分工明確，詳細規(guī)定人員職責，制定迎審方案并進行演練，尤其是迎審產(chǎn)品的現(xiàn)場陪審人員必須事先明確。應當指定一名熟悉工藝的技術(shù)人員專門負責該產(chǎn)品的現(xiàn)場應答。無論是檢查生產(chǎn)現(xiàn)場還是審閱文件，都應在迎審方案中明確規(guī)定文件的存放位置，保管人員，并做好細致的編目工作。

迎審方案中有一項很重要的工作，就是要明確檢查官到達現(xiàn)場前半小時一定要有專人負責現(xiàn)場的全面檢查。很多意外都發(fā)生在這半小時，而這半小時也是避免出現(xiàn)問題的黃金半小時。

迎審方案應明確檢查路線，并征求檢查官的意見，根據(jù)檢查官的要求進行修訂，并根據(jù)檢查路線制定詳細的流程表，據(jù)此進行生產(chǎn)計劃調(diào)整。迎審方案要預先進行現(xiàn)場演練，通過演練查找缺陷和不足，培訓迎審團隊，確保陪審團隊適應迎審環(huán)境，調(diào)整迎審狀態(tài)和策略，并進一步補充和修訂迎審方案。很多制藥企業(yè)都花重金聘請顧問進行現(xiàn)場指導，力求順利通過FDA現(xiàn)場檢查。

3.4 認真研究審核思路 在接到FDA的現(xiàn)場檢查通知后，制藥企業(yè)最好通過各種途徑對檢查官進行調(diào)查，包括通過網(wǎng)絡和企業(yè)的美國代理。有的制藥企業(yè)忽視這項工作，直到檢查官到達現(xiàn)場才知道其性別、年齡、膚色等表觀信息，對其個人習慣、檢查特點、工作背景等一無所知。其實美國是個開放的國家，很多個人信息是可以得到的，尤其是其現(xiàn)場檢查特點，如果我們能拿到檢查官曾經(jīng)檢查過的國內(nèi)外企業(yè)的483表或警告信，我們也就基本掌握了檢查官的檢查重點，這是一個非常有效的信息。

通過研究檢查官的相關(guān)信息，我們對現(xiàn)場檢查內(nèi)容會有一個初步的判斷，但是FDA的現(xiàn)場檢查也是變化的，在檢查過程中我們一定要對照先前的判斷進行總結(jié)，確定檢查官的實際審核重點。每天的現(xiàn)場檢查結(jié)束后，迎審團隊的成員應當集中進行討論，評估一天的審核得失，明天的應對策略，相關(guān)的整改方案，會議情況應記錄并盡早下發(fā)至各迎審部門。

3.5 加強GMP意識培養(yǎng) 我們的操作人員，甚至我們的迎審團隊，一定要具備高度的GMP意識，在現(xiàn)場檢查過程中，服裝要整潔統(tǒng)一，講究個人衛(wèi)生，不留胡須、長發(fā)，不化妝和佩戴首飾;進入控制區(qū)要熟悉流程，如更衣更鞋、洗手消毒等;避免裸手接觸物料，杜絕物料敞口等。

制藥企業(yè)的GMP意識，可以通過現(xiàn)場的操作情況反映出來。除現(xiàn)場清潔衛(wèi)生和標識外，操作人員能否按SOP要求操作，操作后是否立即記錄，都能很好地反映企業(yè)當前的GMP水平。那些GMP水平較低的企業(yè)，一到了FDA檢查就只能減產(chǎn)，有的甚至停工數(shù)日進行現(xiàn)場整改。迎審中操作人員表現(xiàn)出明顯的恐懼感，如見到檢查官就趕緊回避，檢查官如果不離開就不敢操作，或者在檢查官的監(jiān)督下就什么也不會干了。這些現(xiàn)象折射了企業(yè)在日常GMP管理中放任自流，碰到FDA檢查就搞突擊，結(jié)果反倒出現(xiàn)了許多意想不到的事。

3.6 重視對歷史檢查問題的整改 FDA歷史檢查問題是企業(yè)在GMP管理中曾經(jīng)發(fā)生的，是FDA對企業(yè)檢查結(jié)果的全面反饋，企業(yè)采取了糾正預防措施，一方面向FDA展示了企業(yè)對待問題的態(tài)度，另一方面也體現(xiàn)了企業(yè)在GMP管理上的進步。在FDA檢查前，企業(yè)一定要檢查過去FDA檢查的缺陷的整改結(jié)果，確保該問題已徹底整改。

FDA非常重視歷史檢查問題的整改追蹤，歷史檢查缺陷一定要按當初答復的整改措施執(zhí)行，一旦缺陷問題重復出現(xiàn)，企業(yè)將給FDA留下一個不信任的印象，從而導致FDA的警告信。當企業(yè)給FDA留下一個不信任的印象后，短期內(nèi)是很難改變的，這將增加FDA未來現(xiàn)場檢查的頻次，對企業(yè)來說無疑是極其不利的。

4 結(jié)論

應對FDA現(xiàn)場檢查，除了日常工作嚴格執(zhí)行美國CGMP的要求，掌握FDA現(xiàn)場檢查迎審對策也非常重要。在實事求是的基礎上，充分做好現(xiàn)場和文件準備，有效組織迎審團隊，制定詳細的迎審方案并進行現(xiàn)場演練，根據(jù)檢查的要求調(diào)整迎審方案，尤其是黃金半小時不可忽視;認真研究審核思路尤其是檢查官的個人信息及檢查特點有利于企業(yè)有的放矢，確定審核重點。加強GMP意識培養(yǎng)能充分提升GMP執(zhí)行力，減少意外事件的發(fā)生;最后要確保歷史檢查問題徹底整改。

［1］ 李紅星，陳建英，王金平.美國FDA的CGMP現(xiàn)場檢查的重點及注意事項［J］.重慶中草藥研究，2011，55 (1):33－34.

［2］ 陳梁軍.淺談如何準備原料藥FDA檢查［J］.海峽藥學，2010，22(10):232－234.