李 紅，胡晉紅（第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海200433）

銀屑病俗稱牛皮癬，是一種發(fā)病率較高的炎癥性、自身免疫性皮膚病，其病情一般冬季嚴(yán)重，夏季緩解，皮膚損傷可完全消退，但容易復(fù)發(fā)。銀屑病癥狀以表皮增殖和炎癥為主，特點(diǎn)是角質(zhì)形成細(xì)胞（keratinocyte，KC）增殖和分化加速，血管生成與血管擴(kuò)張，原位自身反應(yīng)性T細(xì)胞增加。最初研究認(rèn)為，表皮KC在銀屑病發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，由于其過度增殖，導(dǎo)致皮膚角化過度，產(chǎn)生銀白色鱗屑。近年來，研究發(fā)現(xiàn)銀屑病的免疫學(xué)致病機(jī)制不僅與先天性免疫系統(tǒng)［包括KC、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dentric cell，DC）和組織細(xì)胞］有關(guān)，同時(shí)與獲得性免疫系統(tǒng)，尤其是T細(xì)胞也有重要關(guān)聯(lián)。先天性免疫細(xì)胞活化后可產(chǎn)生生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、趨化因子等，獲得性免疫系統(tǒng)的作用也需要這些細(xì)胞的活化。近些年，由于使用環(huán)孢素等鈣神經(jīng)素治療銀屑病取得良好效果，導(dǎo)致研究思維模式的轉(zhuǎn)移，對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制的免疫學(xué)研究從表皮KC轉(zhuǎn)移到各種免疫細(xì)胞（主要是T細(xì)胞和DC），及其分泌產(chǎn)物如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、干擾素（interferon，IFN）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等的激活，并認(rèn)為是免疫細(xì)胞及其分泌產(chǎn)物最終導(dǎo)致KC過度增殖、表皮增生、血管生成伴有明顯血管擴(kuò)張［1］。迄今為止，銀屑病的發(fā)病機(jī)制尚在模擬推理或?qū)嶒?yàn)研究階段，本文就影響銀屑病發(fā)病機(jī)制的主要免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子VEGF作一綜述。

1 VEGF

VEGF是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性有絲分裂原，由角蛋白細(xì)胞分泌［2］。在多種組織中，VEGF是促進(jìn)血管增生的重要的影響因子。VEGF在皮損組織中過度表達(dá)，加速血管增生，增加血管的滲透性，引起炎癥細(xì)胞的遷移。在遺傳學(xué)方面，通過對(duì)銀屑病病人和正常人的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，基于VEGF基因單核苷酸多態(tài)性的新生血管的構(gòu)造決定了銀屑病的易感性。另外，VEGF啟動(dòng)子與銀屑病的新癥狀之間存在密切的聯(lián)系。在生理?xiàng)l件下，VEGF能夠促進(jìn)來源于動(dòng)脈血管、靜脈血管和淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生，增加血管通透性，并對(duì)炎癥細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞有化學(xué)趨化作用，加重銀屑病皮損處的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)銀屑病的病理進(jìn)程［3］。此外，VEGF還可通過自分泌作用引起KC增殖，以及通過旁分泌作用調(diào)節(jié)皮膚血管的自我平衡。VEGF受體（VEGF receptor，VEGFR）有3種，同屬酪氨酸激酶受體。VEGFR－1與VEGFR－2表達(dá)基本局限在內(nèi)皮細(xì)胞上，均為跨膜受體，VEGF與兩受體中任一個(gè)結(jié)合后產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，VEGF的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程對(duì)生理性和病理性的血管生成有關(guān)鍵作用。在銀屑病皮損的KC中，可以檢測(cè)到VEGFR－1和VEGFR－2。在體外研究中，發(fā)現(xiàn)銀屑病病人KC的VEGF分泌量明顯增加，非皮損處KC的VEGF分泌量與皮損處有明顯差異。近年來，通過對(duì)銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）和VEGF及其受體在血清中的濃聚物的研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病病情越重，PASI評(píng)分越高，血清VEGF水平越高。VEGF在皮損組織中的水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常皮膚，并且VEGFR－1與其發(fā)病機(jī)制的聯(lián)系更為緊密，為治療提供了新靶點(diǎn)［4］。

2 T細(xì)胞

目前認(rèn)為銀屑病是一種由浸潤(rùn)皮膚的T細(xì)胞引發(fā)并持續(xù)存在的慢性、炎癥性疾病。CD4＋T淋巴細(xì)胞接受抗原刺激后首先分化為Th0細(xì)胞，Th0細(xì)胞繼續(xù)分化為Th1、Th2和Th3三種細(xì)胞亞群，Th0細(xì)胞在特定條件下也可極化成Th1或Th2細(xì)胞。銀屑病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵是T細(xì)胞活化，由活化T細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子刺激表皮增殖，而增殖的KC又釋放其他細(xì)胞因子，進(jìn)一步增強(qiáng)活化的T細(xì)胞的作用［5］?；罨腡細(xì)胞可分泌一系列細(xì)胞因子，如IL－2、IL－6、IL－8、IFN－γ和TGF－α等，這些細(xì)胞因子刺激鄰近的KC、單核吞噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等通過自分泌或旁分泌的方式分泌細(xì)胞因子，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大作用。研究發(fā)現(xiàn)，皮損組織內(nèi)T淋巴細(xì)胞活化是銀屑病表皮過度增殖的介體，銀屑病皮損與T細(xì)胞的表皮浸潤(rùn)和活化同時(shí)存在，浸潤(rùn)的T細(xì)胞減少或消失先于皮損的消退。銀屑病病人皮損組織中存在著特定類型的T細(xì)胞亞群。人體的T細(xì)胞各亞群均屬免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，在維持免疫平衡上起重要作用。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與效應(yīng)性T細(xì)胞之間的平衡對(duì)于維持正常免疫功能極為重要。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可抑制自主活化的T細(xì)胞，并有效維持自身耐受。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)高水平的FOXP3、細(xì)胞溶解性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原、CD103、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的TNF受體相關(guān)基因等［6］。銀屑病病人外周血及皮損組織中CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制能力降低，導(dǎo)致效應(yīng)性T細(xì)胞的活性增強(qiáng)。另外，銀屑病癥狀與Th1／Th2細(xì)胞因子失衡有關(guān)，受損皮膚的真皮乳頭層聚集了大量的CD4＋T細(xì)胞和少量的CD8＋T細(xì)胞［7］。CD4＋T細(xì)胞在皮膚局部聚集，同時(shí)分泌Ⅰ型細(xì)胞因子，為CD8＋T細(xì)胞進(jìn)一步活化提供了基礎(chǔ)，CD8＋T細(xì)胞的活化最終觸發(fā)了銀屑病復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Hedrick等［8］研究發(fā)現(xiàn)，一群主要分泌IL－17、不同于Th1或Th2的新型CD4＋T細(xì)胞亞群Th17細(xì)胞及其分泌的IL－12、IL－23在銀屑病的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，銀屑病炎癥皮膚的趨化因子受體CCR6和CCR3也由Th17細(xì)胞分泌。最初發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞可產(chǎn)生IL－17A，并與自身免疫性的炎癥反應(yīng)進(jìn)程有關(guān)。后續(xù)研究證實(shí)，Th17細(xì)胞也可以產(chǎn)生IL－22和TNF－α等細(xì)胞因子［9，10］。

3 DC

研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病的發(fā)病機(jī)制與DC有密切的關(guān)系。DC是目前已知功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，來源于骨髓造血干細(xì)胞，以未成熟的形式存在于循環(huán)系統(tǒng)中并廣泛分布于外周組織。外周血和組織中未成熟的DC受到免疫刺激后，遷移至二級(jí)淋巴組織中，發(fā)育為成熟DC。皮膚內(nèi)共有3種DC細(xì)胞：朗格漢斯細(xì)胞（Langerhans’cell，LC）、類漿細(xì)胞樣DC（plasmacytoid DCs，pDCs）和髓樣DC（myeloid DCs，mDCs）。LC作為表皮中特殊的DC，在誘導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)過程中起重要作用，是細(xì)胞免疫的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。LC產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL－12、IL－20和TGF等明顯增多，從而激活大量T細(xì)胞，引發(fā)銀屑病。Fujita等［11］研究發(fā)現(xiàn)，LC和真皮的DCs可明顯誘導(dǎo)外周血T細(xì)胞和初始CD4＋T細(xì)胞分化成產(chǎn)IL－22的CD4＋CD8＋T細(xì)胞。在銀屑病的炎癥反應(yīng)中，pDCs和mDCs的數(shù)量會(huì)增加。銀屑病皮損中，產(chǎn)生大量的pDCs、成熟及非成熟的DC以及炎癥樹突狀上皮細(xì)胞，另外還存在一種特殊類型的CD11c＋，表達(dá)DC成熟標(biāo)志物CD83及樹突細(xì)胞溶酶體相關(guān)膜蛋白（lysosome associated membrane protein，LAMP）。此外，炎癥DC還分泌TNF、IL－12、IL－23和誘生型一氧化氮合酶（iNOS）［12］。Mahiques等［13］研究發(fā)現(xiàn)，10名銀屑病病人給予TNF－α依那西普，劑量為50mg／周，連續(xù)12周，可改善臨床癥狀，減緩皮損組織的炎癥浸潤(rùn)。IL－12和IL－23能刺激記憶T細(xì)胞分泌IFN－γ，IFN－γ進(jìn)一步誘導(dǎo)KC產(chǎn)生促炎癥趨化因子C－X－C基序配體9（C－X－C motif ligand 9，CXCL9）、CXCL10、CXCL11，參與T細(xì)胞的活化、遷移以及在銀屑病皮損局部的浸潤(rùn)，在KC的增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此IFN－γ是免疫和炎癥反應(yīng)中一個(gè)非常重要的細(xì)胞因子，可能是銀屑病發(fā)病最重要的啟動(dòng)因子。另外，IFN－γ、TNF－α也可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和KC黏附分子的表達(dá)，并使之與白細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致白細(xì)胞溢出至炎癥部位，通過皮膚基質(zhì)遷移至表皮。IL－12促進(jìn)1型CD4＋T淋巴細(xì)胞增殖，IL－23可促進(jìn)Th17細(xì)胞的增殖。在此復(fù)雜的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，TNF－α對(duì)于介導(dǎo)銀屑病皮損的發(fā)生有重要作用。IL－23刺激記憶T細(xì)胞分泌IL－17，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞的TNF－α、IL－1β和IL－6的表達(dá)，此外IL－17也可刺激趨化因子CXCL1、CXCL5、IL－8、C－C基序配體2（C－C motif ligand 2，CCL2）和CCL7的產(chǎn)生，這些趨化因子與炎癥反應(yīng)中的中性粒細(xì)胞募集有關(guān)［14］。由此可見，IL－17、IL－22、IL－23、IL－6和IL－8等細(xì)胞因子對(duì)于銀屑病發(fā)病機(jī)制及其病理改變都有一定的促進(jìn)作用。

目前銀屑病感染率為2%～3%，發(fā)病原因仍不清楚，參與銀屑病皮損部位免疫反應(yīng)的細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞、KC和抗原遞呈細(xì)胞等。在該病的發(fā)病機(jī)制中，除了涉及各種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子，還與多種基因相關(guān)。人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）定位于染色體6p21.3區(qū)。CDSN基因表達(dá)于分化的KC中，編碼與顆粒細(xì)胞層成分同源的蛋白質(zhì)。人內(nèi)生逆轉(zhuǎn)錄酶病毒K脫氧尿苷酸酶（HERV.KdUTP）也是銀屑病的一個(gè)易感基因，在病人的正常皮膚、皮損處和外周血中均有表達(dá)。此外，各種炎癥介質(zhì)IL－1、IL－10、IL－22和5－羥色胺也與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。對(duì)于銀屑病的發(fā)病機(jī)制以及尋找新的治療靶點(diǎn)需要更深入的研究。

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