董繼亮，孫 潔，陳 偉

(萊蕪鋼鐵集團(tuán)有限公司醫(yī)院，山東萊蕪271126)

全球有350萬～400萬慢性乙型肝炎(CHB)患者，每年有超過100萬的CHB患者死于肝硬化和肝癌，我國CHB患者高達(dá)3 000萬例，每年死于CHB誘發(fā)的肝硬化及肝癌患者不下30萬例［1］?？共《臼荂HB治療的關(guān)鍵措施，目前多采用拉米夫定治療，該藥易產(chǎn)生耐藥，限制了其臨床廣泛應(yīng)用。替比夫定(LDT)是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒(HBV)DNA多聚酶藥物。實(shí)驗(yàn)及早期臨床研究均證實(shí)其為特異而高效的抗 HBV藥物［2］。2009年4月～2011年6月，我們采用替比夫定治療CHB患者86例，與拉米夫定治療的88例比較，效果滿意?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇在我院住院的HBeAg陽性CHB患者174例，其中男152例、女28例，年齡17～68歲、平均36.2歲。診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)會(huì)修訂的慢性病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。血清 HBV DNA≥1 ×106copies/mL，ALT≥2～10 倍正常值上限，TBIL≤51.3 μmol/L，sCr≤130 μmol/L。治療前未接受抗病毒藥物(如核苷類、干擾素等)及免疫調(diào)節(jié)藥物的治療;排除HCV、HDV、HEV、HIV重疊或協(xié)同感染，排除自然免疫性肝炎、脂肪肝、酒精性肝炎、藥物性肝炎、肝硬化、肝癌等疾病。

1.2 治療方法 174例隨機(jī)分為替比夫定組86例和拉米夫定組88例，分別口服替比夫定600 mg/d和拉米夫定100 mg/d，均用藥48周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定 ①觀察指標(biāo):兩組均在完成治療后第12、24、36、48周時(shí)9點(diǎn)前抽取空腹靜脈血，采用BIO-RAD熒光定量檢測儀檢測血清HBV DNA，按試劑盒(購自興萬電子儀廈門有限公司)說明操作;采用ELISA法(試劑購自上?？迫A生物技術(shù)有限公司)檢測血清HBeAg;采用全自動(dòng)生化分析儀檢測肝腎功能(ALT、BUN、sCr)、肌酸激酶(CK);觀察兩組藥物不良反應(yīng)。②療效判定:完全應(yīng)答(顯效):ALT＜45 U/L，HBV DNA≤500 copies/mL，HBeAg轉(zhuǎn)陰或抗-Hbe轉(zhuǎn)陽;部分應(yīng)答(有效):ALT＜45 U/L，HBV DNA ＜1×105copies/mL，HBeAg未轉(zhuǎn)陰;無應(yīng)答(無效):指標(biāo)未達(dá)到上述要求者;病毒反跳(復(fù)發(fā)):HBV DNA水平降至檢測不到的水平后(轉(zhuǎn)陰)又升高至1×105copies/mL以上，伴有或不伴有ALT升高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以ˉx±s表示，用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組病毒學(xué)指標(biāo)比較 見表1。兩組患者治療前HBV DNA水平相近(P＞0.05)，治療后12、24、36、48周時(shí) HBV DNA 水平替比夫定組明顯低于拉米夫定組(P均＜0.01)。

2.2 兩組療效比較 見表2。

2.3 兩組藥物不良反應(yīng)比較 兩組患者治療觀察時(shí)均無重大不良事件發(fā)生，均有咳嗽、頭痛、咽峽炎、惡心、腹瀉等藥物不良反應(yīng)發(fā)生，其中替比夫定組發(fā)生藥物不良反應(yīng)者15例(17.44%)，拉米夫定組13例(14.77%)，P ＞0.05。兩組治療前后 ALT、BUN、sCr、CK 比較見表3。

表1 兩組治療前后血清HBV DNA水平、HBV DNA轉(zhuǎn)陰(＜500 copies/mL)率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較

表2 兩組治療后12、24、36、48周療效比較(例)

表3 兩組治療前及治療后12、24、36、48周血清ALT、BUN、sCr、CK 水平比較(ˉx ±s)

兩組均無停藥者。高血脂癥患者若服用降脂藥(如辛伐他汀)，囑停用，定期復(fù)查。

3 討論

HBV持續(xù)復(fù)制導(dǎo)致肝臟炎癥、壞死是CHB發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，其治療的關(guān)鍵是抗病毒［4］。HBV基因變異是對(duì)核苷類藥物產(chǎn)生耐藥的主要原因［5］，在拉米夫定治療中HBV發(fā)生YMDD變異，出現(xiàn)病毒反跳致治療失敗，嚴(yán)重者可致肝功能衰竭的不良后果［6］。

替比夫定是一類新型的左旋核苷類似物，其抗HBV的機(jī)制為替比夫定被細(xì)胞激酶磷酸化，轉(zhuǎn)化為具有活性的三磷酸鹽，與HBV DNA聚合酶的天然底物胸腺嘧啶-5-三磷酸鹽競爭，從而抑制 HBV DNA聚合酶活性，導(dǎo)致DNA鏈合成終止，抑制HBV復(fù)制［7］;同時(shí)，替比夫定抑制HBV第1鏈與第2鏈的合成，且對(duì)第2鏈的抑制作用更明顯［8］。

本觀察結(jié)果顯示，治療后12、24、36、48周替比夫定組血清HBV DNA水平比拉米夫定組明顯降低(P均 ＜0.01)，HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率均明顯增高(P ＜0.05或 ＜0.01)，治療后 24、36、48 周時(shí)HBeAg轉(zhuǎn)陰率及完全應(yīng)答率明顯增高(P＜0.05)，48周時(shí)病毒反跳率明顯降低(P＜0.05)。說明替比夫定既能強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制，又有較高的HBeAg血清轉(zhuǎn)陰率和較低的HBV基因變異率，可維持較長且穩(wěn)定的療效。

根據(jù)分子結(jié)構(gòu)，將目前上市的核苷(酸)類似物分為三類:L-核苷類、無環(huán)磷酸鹽類和環(huán)戊烷類。同類藥物有相似的耐藥機(jī)制，替比夫定和拉米夫定同屬于L-核苷類，主要通過204位點(diǎn)途徑發(fā)生耐藥。替比夫定耐藥變異位點(diǎn)僅有M204Ⅰ，沒有M204Ⅴ/L180M，這是替比夫定比拉米夫定具有較低的耐藥變異率的主要原因［9］。本研究結(jié)果顯示，兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相近(P＞0.05)，無停藥者。說明患者對(duì)替比夫定的順應(yīng)性良好，但該藥可致部分患者CK升高應(yīng)引起重視。當(dāng)CK升至正常值上限5倍時(shí)，伴有或不伴有肌肉疼痛及肌無力，可考慮停藥［10］。本觀察中替比夫定組有8例血清CK升高，但均未超過正常值上限5倍，不需停藥觀察。另外，替比夫定及拉夫米定服用后均主要以原藥的形式經(jīng)腎臟排泄，可致少數(shù)患者血清sCr升高，因此治療過程中應(yīng)注意檢測患者腎功能，根據(jù)腎功能變化及時(shí)調(diào)整劑量或停用。本觀察中，替比夫定組及拉夫米定組分別有1、3例血清sCr升高者，囑患者注意休息，慎用引起腎損害藥物，均未停藥觀察。

［1］梁洪峰.替比夫定抗病毒治療慢性乙型肝炎的臨床療效觀察［J］. ，2011，18(10):1478-1480.

［2］耿楠，陳杰，陳新月.替比夫定抗乙型肝炎病毒治療的研究進(jìn)展［J］.國際流行病學(xué)與傳染病學(xué)雜志，2007，34(3);189-190.

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華肝臟病雜志，2005，13(12):881-891.

［4］Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B:update of recommendations［J］.Hepatoiogy，2004，39(3):857-861.

［5］賈繼東，侯金林，尹有寬，等.替比夫定與拉米夫定抗乙型肝炎病毒的療效預(yù)測探討［J］.中華肝臟病雜志，2007，15(5):342-345.

［6］占國清，鄭三菊，朱琳，等.拉米夫定治療慢性乙型肝炎失敗的相關(guān)因素分析［J］.臨床肝膽病雜志，2009，37(3):184-185.

［7］Tacke F，Trantwein C.Hepatitis B goes globe:telbivudine as a new treatment option［J］.Hepatology，2008，47(5):1786-1787.

［8］Osborn MH.Satety and efficacy of telbivudine for the treatment of chronic hepatitis B［J］.Ther Clin Risk Manag，2009，(5):789-798.

［9］孫鳳霞，孫靜媛.乙型肝炎的管理［J］.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版)，2007，2(1):112-114.

［10］謝忠俠.替比夫定治療慢性乙型肝炎的臨床研究［J］.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志，2010，4(3):294-297.