盧祥嬋 歐汝志 李雪琴 鄧建寧 黃愛春 蒙光國 盧洪洲 *

（1 廣西南寧市第四人民醫(yī)院感染科，廣西 南寧 530023；2 上海市公共衛(wèi)生臨床中心，上海 201508；3 復旦大學附屬華山醫(yī)院，上海 200040；4 復旦大學上海醫(yī)學院內科學系，上海 200032）

近年來隨著艾滋?。╝cquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者的增多，結核病發(fā)病率亦有升高趨勢。結核病是AIDS患者最常見的機會性感染之一，在AIDS患者所合并的機會性感染中，結核病占10%～40%，在AIDS死亡病例中，至少有1/3病例是由AIDS與結核病的雙重感染所致。AIDS合并結核病患者的病死率遠高于未合并結核病的AIDS患者及單純結核病患者[1]。早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合使用抗結核藥物治療是目前唯一有效治療結核病的手段。但是目前所使用的大多數(shù)的抗結核藥物對肝臟具有明顯的損害作用，也是部分患者不能完成抗結核化療療程的重要原因之一。艾滋病和結核病可以互相影響，互相促進病情發(fā)展，AIDS/TB患者機體免疫力較為復雜，其抗結核治療后發(fā)生肝功能損害的情況也有可能不同。本研究采用回顧性分析的方法，對2009年11月至2010年12月在我院住院的部分AIDS/TB雙重感染患者及單純結核病患者的臨床資料進行分析，了解其發(fā)生肝功能損害的情況及其可能的影響因素，為臨床診斷及治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2009年11月至2010年12月在廣西南寧市第四人民醫(yī)院住院的70例AIDS/TB患者作為病例組，男性56例，女性14例，年齡27～68（45.0±12.6）歲，其中肺結核32例，肺外結核26例（其中淋巴結結核18例，結核性胸膜炎2例，腸結核2例），肺結核合并肺外結核12例（其中合并淋巴結結核7例，合并結核性胸膜炎5例）。并以同期住院的98例單純結核病患者作為對照組，男性72例，女性26例，年齡19～84（50.4±20.1）歲，其中肺結核79例，淋巴結結核11例，肺結核合并肺外結核8例（其中合并淋巴結結核1例，合并結核性胸膜炎7例）。

病例組入組條件：①ELISA檢測HIV-1抗體陽性并經廣西疾病預防控制中心蛋白印跡試驗（WB）確證；②合并肺結核或者肺外結核（肝結核除外）；③入組前均未接受抗結核治療和HAART，抗結核強化期未接受HAART治療；④能按要求定期隨訪，并按時服用藥物。AIDS的診斷符合2005年衛(wèi)生部國家醫(yī)藥局頒布的《艾滋病診療指南》的診斷標準[2]。結核病的診斷標準：肺結核的診斷依據(jù)中華醫(yī)學會結核病學分會《肺結核診斷和治療指南》[3]的診斷標準，肺外結核的診斷主要依靠病理學和細菌學檢查。所有病例均未合并有慢性肝、腎疾病，在服用抗結核藥物期間，均未使用其他有致肝功能損害作用的藥物，且無長期酗酒史。

1.2 治療方法

抗結核治療方案：肺結核患者采用2HREZ/6HR，肺外結核患者采用2HREZ/10HR，H：異煙肼，R：利福平，Z：比嗪酰胺，S：鏈霉素，E：乙胺丁醇。每日用藥劑量為：體重體質量＜50kg：H：0.3，R：0.45，E：0.75，Z：1.0；體重體質量≥50 kg：H：0. 3，R：0.6，E：1.0，Z：1.5?？菇Y核治療的同時，所有患者均采用復方甘草酸苷片防治肝功能損害。根據(jù)時間順序記錄患者抗結核治療前及開始抗結核治療2月內后的肝功能情況。所有AIDS/TB患者抗結核治療后均未接受HAART治療。

1.3 肝功能損害分度標準

抗結核治療前肝功能正常，抗結核治療后丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）≥2倍UIN（正常值上限）或者總膽紅素（TBIL）≥2倍UIN，并能排除其他原因引起的肝功能損害者，視為抗結核藥物所致的肝功能損害。肝功能損害程度：2UIN≤ALT＜5UIN，TBIL正?；蛟?倍UIN以下者為輕度損害； 5UIN≤ALT＜10UIN或ALT＜5倍UIN，但2UIN≤TBIL＜5UIN者為中度肝損害；ALT＞5倍UIN且TBIL≥5倍UIN者為重度肝損害。

1.4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 13.0軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，非正態(tài)分布的兩樣本均數(shù)比較采用秩和檢驗，計數(shù)資料以率表示，兩樣本率的比較采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

兩組病例在年齡及性別構成比上的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。病例組中出現(xiàn)肝功能損害的有16例，占22.8%，其中輕度8例，中度8例，出現(xiàn)肝功能損害的時間為開始抗結核治療后的7～60（中位時間15.5）d；對照組中出現(xiàn)肝功能損害的有12例，占12.2%，其中輕度8例，中度4例，出現(xiàn)肝功能損害的時間為開始抗結核治療后的9～60（中位時間26.0）d，兩組肝功能損害的發(fā)病率及損害程度比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。另外，兩組肝功能損害出現(xiàn)的時間比較差異亦無統(tǒng)計學意義（u=-1.259，P=0.208）。兩組病例中男性128例，出現(xiàn)肝功能損害25例，占19.5%，女性40例，出現(xiàn)肝功能損害3例，占7.5%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=3.176，P=0.075）。年齡≤50歲的有94例，出現(xiàn)肝功能損害18例，占19.1%，年齡＞50歲的有74例，出現(xiàn)肝功能損害10例，占13.5%，兩組比較差異亦無統(tǒng)計學意義（χ2=0.947，P=0.331）。所有肝功能損害患者均表現(xiàn)為ALT的升高，有3例（病例組2例，對照組1例）合并有TBIL的升高出現(xiàn)。輕度肝功能損害患者，在加強護肝的條件下繼續(xù)抗結核治療，中、重度肝功能損害患者暫停抗結核治療，并加強護肝等對癥處理，待肝功能正常后再選用對肝功能損害作用較小的藥物繼續(xù)抗結核治療。大部分患者經上述處理后2周左右肝功能能降至正常，所有患者均能完成強化期治療，無死亡病例。見表1。

表1 病例組和對照組出現(xiàn)肝功能損害情況比較

3 討 論

艾滋病和結核病能相互影響，相互促進，導致病情惡化[4]。因此，近年來AIDS/TB雙重感染作為一類特殊人群受到人們的很大重視。目前認為抗結核治療后擇期抗病毒治療，是較為有效的治療手段，但是抗結核藥物和抗病毒藥物本身均有不同程度的肝臟毒性，尤其是目前常用的一線抗結核藥物異煙肼、利福平、乙胺丁醇、比嗪酰胺，是最常見的導致肝功能損害的藥物之一，而且聯(lián)合使用利福平、比嗪酰胺患者肝功能損害的發(fā)病率較單純使用利福平或者比嗪酰胺高許多。有研究認為，使用SHRZ 或HRZE 方案的肝功能損害發(fā)生率為10.4%，比不含RZ方案的高達10倍以上[5]。目前有關結核病抗結核治療后肝功能損害的發(fā)病情況各地報告不一致，其發(fā)病率一般在5.3%～36.0%之間[6,7]，合并肝炎病毒感染可高達80%[8]，合并HIV感染患者可達52.5%[9]，約84.8%的肝功能損害發(fā)生在抗結核治療強化期[10]，明顯高于單純結核病患者。Getnet Yimer等[11]對103例HIV陽性和94例HIV陰性結核病患者的研究結果提示，抗結核治療后肝功能損害的發(fā)生與合并HIV病毒感染、同時服用其他藥物及CD4+T淋巴細胞減少有明顯相關性，HIV陽性患者抗結核后肝功能損害的發(fā)生率為25.2%，是HIV陰性患者的3.6倍，同時服用其他藥物肝功能損害發(fā)生率為29.1%，是單使用結核藥物患者的2.2倍，CD4+T淋巴細胞低下患者其發(fā)生肝功能損害的機率增加。為了提高研究的準確率，減少其他因素的干擾，減少誤差，本研究中的所有患者均為病毒性肝炎檢查指標陰性的患者，且AIDS患者均未接受HAART治療，抗結核治療期間均使用復方甘草酸苷片護肝治療。本研究中合并艾滋病的結核病患者抗結核治療后肝功能損害的發(fā)生率為22.8%，與Getnet Yimer等的結果基本一致，但卻與黃葵等報告[9]的相差很遠，分析其可能原因是本研究病例數(shù)較少，病例組所有患者均無合并有肝炎病毒感染，且均未接受HAART治療，可能使病例組肝功能損害的發(fā)生率較低。目前普遍認為女性患者較男性患者易發(fā)生肝功能損害，但是也有研究結果[12]顯示男性患者肝功能損害發(fā)生率明顯高于女性患者。本研究中男、女性患者肝功能損害發(fā)生率比較無顯著差異。

至今抗結核藥物所致肝功能損害的具體仍不明確，一般認為其發(fā)病的可能機制為[13，14]：①毒性代謝產物的直接作用：某些藥物在肝內經過代謝轉化為一些毒性產物，他們與大分子物質共價結合或造成脂肪過氧化，最終導致肝細胞壞死；②毒性代謝產物與肝細胞內的大分子結合，導致肝細胞壞死，如異煙肼在肝內經過乙?；蠓纸獬僧悷熕岷鸵阴ｋ?，后者與肝細胞內大分子DNA和RNA共價結合造成肝細胞壞死；③藥物作為半抗原造成免疫變態(tài)反應：藥物為半抗原與肝特異性蛋白結合獲得抗原性，致敏T細胞產生了T殺傷細胞和抗體依賴細胞介導的細胞毒作用，造成肝細胞破壞。有研究證實，變態(tài)反應在肝損害中也起一定的作用[5]，但是具體發(fā)病機制仍有待進一步的研究。對于抗結核治療后出現(xiàn)肝功能損害的患者，目前普遍認為，輕度肝功能損害者，在加強護肝的條件下可以繼續(xù)抗結核治療，中、重度肝功能損害患者暫停抗結核治療，并加強護肝等對癥處理，待肝功能正常后再重新調整抗結核治療方案。

[1]袁靜,余衛(wèi)業(yè),胡毅文,等.23例艾滋病合并結核病患者的臨床特點[J].中華結核和呼吸雜志,2004,27(11):767-770.

[2]衛(wèi)生部國家醫(yī)藥局.艾滋病診療指南[Z].衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2005]19號文.

[3]中華醫(yī)學會結核病學分會.肺結核診斷和治療指南[J].中華結核和呼吸雜志,2001,24(2):70-74.

[4]Sharma SK,Mohan A,Kadhiravan T. HIV-TB co-infection:epidemiology,diagnosis and management [J]. Indian J Med Res,2005,121(5):550-567.

[5]符志軍,柯曦,宗良玉.122例結核病抗結核后肝功能損害的臨床分析[J].醫(yī)藥導報,2001,20(12):787-789.

[6]Teleman MD,Chee CB,Earnest A,et al.Hepatotoxicity of tuberculosis chemotherapy under general programme conditions in Singapore[J].Int J Tuberc Lung Dis,2002,6(8):699-705.

[7]宋玉玲.抗結核治療期間肝功能異常臨床分析[J].中國使用醫(yī)藥,2007,2(2):35.

[8]韓惠明.抗結核藥物對乙型肝炎合并肺結核患者肝功能損害的臨床觀察[J].藥物與臨床,2010,17(5):50-53.

[9]黃葵,韋一,蒙志好,等.抗結核藥物對HIV陽性患者肝功能的影響[J].中國防癆雜志,2007,29(3):272-273.

[10]王釗.抗結核藥物所致肝功能異常112例臨床分析[J].山西醫(yī)藥雜志,2007,36(1):27-28.

[11]Yimer G,Aderaye G,Amogne W,et al. Anti-Tuberculosis Therapy-Induced Hepatotoxicity among Ethiopian HIV-Positive and Negative Patients [J]. PLoS One,2008,3(3):e1809.

[12]王慶楓,宋艷華,高孟秋,等.368例肺結核患者抗結核藥物所致肝功能損害的臨床分析[J].中國防癆雜志,2007,29(3):252-254.

[13]陳灝珠.實用內科學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:1863-1865.

[14]曾麗翔,王冬敏,李亞發(fā).抗結核藥所致藥物性肝病分析[J].河北醫(yī)學,2006,2(1):30.