阮家蘭

重慶市豐都縣中醫(yī)院內(nèi)科，重慶 408200

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的主要手段，術(shù)后支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率雖低，但一旦發(fā)生會(huì)給患者帶來致命的打擊[1]。血小板活化與聚集是動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成以及PCI術(shù)后血栓形成的病理生理基礎(chǔ)，因此抗血小板治療作為抗栓治療兩個(gè)環(huán)節(jié)之一，在冠心病治療尤其是PCI治療中的地位舉足輕重[2]。在此通過對(duì)我院冠心病行PCI手術(shù)患者接受不同抗血小板治療療效對(duì)比，探索更安全有效的抗血小板治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月～2011年2月入住本院行PCI治療置入藥物洗脫支架的冠心病患者132例作為研究對(duì)象，其中，男 89 例（67.4%），女 43例（32.6%）；平均年齡（55.7±13.2）歲；合并患有糖尿病59例（44.7%），高血壓71例（53.8%），高脂血癥47例（35.6%），抽煙者78例（59.1%）。共置入支架167枚。排除標(biāo)準(zhǔn)：阿司匹林、氯吡格雷或西洛他唑禁忌證患者，合并有惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重消化道病史患者。

1.2 方法

1.2.1 分組與治療 所有患者簽署知情同意書后采用標(biāo)準(zhǔn)支架植入法行PCI手術(shù)，術(shù)前頓服阿司匹林100 mg、氯吡格雷300 mg。支架成功植入的標(biāo)準(zhǔn)為：殘余狹窄<20%，血流達(dá)心肌梗死溶栓試驗(yàn)血流分級(jí)（TIMI）Ⅲ級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，無嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后采用密封信封法將患者隨機(jī)分入阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)組、阿司匹林氯吡格雷與西洛他唑三聯(lián)組，每組各66例。雙聯(lián)組患者長期服用阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d（12個(gè)月），三聯(lián)組患者在雙聯(lián)用藥基礎(chǔ)上再加用西洛他唑100 mg/d（6個(gè)月），其他藥物應(yīng)用不做特殊限制。

1.2.2 臨床事件隨訪 術(shù)后1年內(nèi)采用雙盲法由不知悉患者術(shù)后抗血小板治療方案的醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行臨床隨訪，隨訪內(nèi)容為：主要心腦血管事件（MACCE）發(fā)生情況（包括死亡、非致死性心梗、支架內(nèi)血栓形成、靶病變重建率與卒中），藥物過敏或不良反應(yīng)、出血事件。

表1 兩組患者主要心腦血管事件發(fā)生情況對(duì)比[n（%）]

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)隨訪 所有患者于術(shù)前、術(shù)后7 d、1、3、6個(gè)月后行血尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集率檢查。

1.2.4 造影隨訪 所有患者于術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后6個(gè)月行冠狀動(dòng)脈造影檢查。檢查由盲態(tài)下的醫(yī)師做定量冠脈造影，測量支架病變處最小腔內(nèi)徑（MLD），計(jì)算再狹窄率（支架段MLD減少一半及以上發(fā)生比例），晚期管腔丟失 （隨訪時(shí)MLD與術(shù)后即刻MLD的差值）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)軟件，服從正態(tài)分布的指標(biāo)結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；兩獨(dú)立樣本的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；重復(fù)測量的計(jì)量資料采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。分類變量描述為構(gòu)成比，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況與基線資料

兩組患者人數(shù)均為66例，各組患者年齡、性別構(gòu)成，高血壓、糖尿病等疾病患病情況，吸煙者比例、入院診斷差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)前冠脈造影所示病變類型、平均參考血管直徑、病變血管平均長度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。

2.2 臨床事件隨訪結(jié)果

與雙聯(lián)組對(duì)比，三聯(lián)組主要心腦血管事件（MACCE）發(fā)生明顯降低（P<0.01），見表1。兩組藥物過敏與不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)隨訪結(jié)果

兩組患者行PCI治療前后部分凝血酶原時(shí)間變化不顯著，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。兩組內(nèi)術(shù)前與術(shù)后兩次隨訪活化部分凝血酶原時(shí)間不全相同：術(shù)后3個(gè)月與術(shù)后6個(gè)月時(shí)APTT明顯延長但兩者間無差異（P>0.05），但均較本組術(shù)前有差異（P<0.05）（表3）。兩治療組術(shù)前術(shù)后血小板計(jì)數(shù)均不全相同：術(shù)后3個(gè)月與6個(gè)月血小板計(jì)數(shù)明顯增加，且術(shù)后6個(gè)月低于術(shù)后3個(gè)月，但均高于本組術(shù)前水平；術(shù)后6個(gè)月三聯(lián)組血小板計(jì)數(shù)高于雙聯(lián)組（P<0.05）（表4）。兩組ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率不全相同：術(shù)后3個(gè)月與6個(gè)月均低于術(shù)前，但是術(shù)后兩次隨訪無差異。三聯(lián)組術(shù)后3個(gè)月與6個(gè)月血小板聚集率均低于雙聯(lián)組（P<0.05）（表 5）。

表2 兩組患者部分凝血時(shí)間PT對(duì)比（，s）

表2 兩組患者部分凝血時(shí)間PT對(duì)比（，s）

組別F值 P值術(shù)前 術(shù)后3個(gè)月 術(shù)后6個(gè)月雙聯(lián)治療組三聯(lián)治療組2.331.58>0.05>0.05 t值 P值12.6±0.713.2±0.91.98>0.0513.5±1.112.9±1.01.50>0.0512.8±0.913.1±0.81.77>0.05

表3 兩組患者活化部分凝血酶原時(shí)間APTT對(duì)比（，s）

表3 兩組患者活化部分凝血酶原時(shí)間APTT對(duì)比（，s）

注：與本組術(shù)前比較，#P<0.05

表4 兩組患者血小板計(jì)數(shù)對(duì)比 （，×109/L）

表4 兩組患者血小板計(jì)數(shù)對(duì)比 （，×109/L）

注：與本組術(shù)前比較，#P<0.05

表5 兩組患者血小板聚集率對(duì)比（，%）

表5 兩組患者血小板聚集率對(duì)比（，%）

注：與本組術(shù)前比較，#P<0.05

2.4 造影隨訪結(jié)果

兩組患者術(shù)后6個(gè)月造影隨訪各有1例患者失訪。兩組患者術(shù)前與術(shù)后即刻最小腔內(nèi)徑MLD組內(nèi)有差異、組間無差異，術(shù)后6個(gè)月三聯(lián)治療組MLD和晚期官腔丟失與雙聯(lián)組有差異（ t=2.61、3.51，P<0.05、0.01）；再狹窄率差異顯著（χ2=6.92，P<0.01）。 見表 6。

表6 兩組患者冠脈血管造影結(jié)果對(duì)比（，n=65）

表6 兩組患者冠脈血管造影結(jié)果對(duì)比（，n=65）

注：與本組術(shù)前比較，#P<0.05；與雙聯(lián)治療組比較，*P<0.05，**P<0.01

3 討論

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后抗血小板治療的重要性是確定無疑的，不少臨床研究表明PCI術(shù)后不進(jìn)行抗血小板治療會(huì)增加非致死性心肌梗死與主要心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，亦有研究顯示PCI支架植入后早期停用抗血小板治療可使支架內(nèi)血栓的發(fā)生率增加十幾倍。

阿司匹林是一種血小板拮抗劑，通過使環(huán)氧化酶失活而抑制血小板激活劑的合成從而起到拮抗血小板的作用，其在心血管疾病治療中的作用毋庸置疑，20世紀(jì)70～80年代已有多中心臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)其在冠心病治療中的顯著療效。氯吡格雷是一種ADP受體拮抗劑，可與血小板表面腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的ADP受體選擇性結(jié)合，不可逆地抑制血小板聚集，并對(duì)由花生四烯酸、凝血酶和血小板活化因子等多種途徑引起的血小板聚集產(chǎn)生干預(yù)作用，抗血小板作用強(qiáng)而持久[3]。阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用，兩者從不同途徑發(fā)揮抗血小板的作用，國內(nèi)外不少專家以及用藥指南推薦PCI術(shù)后至少連續(xù)接受阿司匹林氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療一年以上[4]，介入治療后不同劑量阿司匹林的安全性和有效性分析—PCI-CURE研究結(jié)果表明PCI術(shù)前短期、術(shù)后長期阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療有效降低血小板聚集率、減少主要心腦血管事件發(fā)生，減少缺血事件發(fā)生效果優(yōu)于單用阿司匹林治療，也并未增加出血事件的發(fā)生率[5]。

隨著冠心病發(fā)病率的不斷攀升與PCI治療的大范圍開展，抗血小板治療藥物抵抗與血小板高反應(yīng)性越來越受到重視。目前已有不少文獻(xiàn)報(bào)道阿司匹林與氯吡格雷抵抗現(xiàn)象：少數(shù)冠心病患者在小劑量服用抗血小板治療藥物后血小板聚集率、凝血功能等指標(biāo)糾正不理想，或有急性冠脈綜合征發(fā)生，而加大劑量仍不能達(dá)到治療及預(yù)防血栓形成的目的，反而出現(xiàn)各種不良反應(yīng)如消化道出血等[1]。因此在雙聯(lián)治療的基礎(chǔ)上，需探索更有效的抗血小板治療方案，以控制血小板高反應(yīng)性患者病情進(jìn)展，預(yù)防術(shù)后血栓形成。因而西洛他唑在心血管疾病治療中的應(yīng)用近年來逐漸得到關(guān)注。西洛他唑可逆性抑制磷酸二醇酶Ⅲ活性，提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，抑制多種途徑介導(dǎo)的血小板活化與聚集[6]；同時(shí)作用于血小板衍生生長因子，從而抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，起到降低支架植入術(shù)后再狹窄率的作用。

本研究結(jié)果顯示，抗血小板治療聯(lián)合用藥的兩種方案都有效的抑制血小板活性，延長凝血時(shí)間、降低血小板聚集率，減少晚期管腔丟失，降低了PCI術(shù)后血栓再次形成的發(fā)生率，這與其他類似研究得出結(jié)論是一致的。而本次研究的重點(diǎn)——抗血小板治療三聯(lián)用藥，較雙聯(lián)用藥表現(xiàn)出一定的優(yōu)越性：主要心腦血管事件發(fā)生明顯低于雙聯(lián)組，血小板聚集率低，晚期管腔丟失少，再狹窄率顯著降低。提示對(duì)在抗血小板治療初期效果不佳、出現(xiàn)阿司匹林或氯吡格雷抵抗的患者，可采取三聯(lián)治療的方式，更有效預(yù)防PCI術(shù)后血栓形成。

[1]劉迎午，彭文近，劉博江.支架斷裂并發(fā)急性血栓形成2例救治體會(huì)[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，08（21）：117-119

[2]傅向華，孫家安.阿司匹林與氯吡格雷在冠心病抗血小板治療中的應(yīng)用[J].臨床薈萃，2004，19（3）：162-163.

[3]王靜，郝東升，李樹仙.氯吡格雷強(qiáng)化血小板治療不穩(wěn)定型心絞痛療效分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，5（33）：45-46.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2009）[J].中華心血管病雜志，2009，1（37）：4-25.

[5]王東明，岳傳哲，陳宋明，等.冠脈支架術(shù)后長期聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷的療效及安全性研究[J].中國全科醫(yī)師雜志，2005，2l（8）：1758-1759.

[6]劉昱圻，王紹軍，田萌男.阿司匹林和西洛他唑?qū)谛牟『喜⑻悄虿』颊哐“寰奂钚缘挠绊慬J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2007，16（5）：492-496.