范 燕

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心，北京 100045

志賀菌屬（shigella）是一類革蘭陰性桿菌，是人類細(xì)菌性痢疾（簡(jiǎn)稱菌?。┳顬槌Ｒ姷牟≡ǚQ痢疾桿菌。細(xì)菌性痢疾（bacillary dysentery）是由痢疾桿菌引起的腸道傳染病，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、腹瀉、里急后重和黏液膿血便，嚴(yán)重者可發(fā)生感染性休克和（或）中毒性腦病。在小兒疾病中，急性細(xì)菌性痢疾是較常見的一種腸道傳染病，起病急，發(fā)展快，病情嚴(yán)重，常發(fā)生驚厥及休克，易引起死亡，急性期一般數(shù)日即愈；少數(shù)患者病情遷延不愈，發(fā)展成為慢性菌痢，可以反復(fù)發(fā)作。近年來(lái)，由于抗生素的廣泛應(yīng)用，治療細(xì)菌性痢疾的常用藥物耐藥性逐年提高，使痢疾桿菌對(duì)一些抗菌藥物如慶大霉素、氯霉素、氨芐青霉素等產(chǎn)生耐藥性。

磷霉素（Fosfomycin，F(xiàn)OM）是1967年從西班牙土壤中分離出的放線菌（streptomycefradiae）培養(yǎng)液中得到的抗菌藥物，磷霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)特異[1-2]，屬于細(xì)菌繁殖期快速殺菌劑，抗菌譜較青霉素類和頭孢菌素類廣，某些方面具有其他抗菌藥物無(wú)法比擬的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)特性，除有廣譜抗菌作用外，還具備了抗菌作用機(jī)制以外的抗炎作用、良好的酶穩(wěn)定性、無(wú)交叉耐藥性、體內(nèi)分布廣、不降解以及用藥安全性高等優(yōu)勢(shì)；對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌都具有殺滅作用，特別是適用于敏感菌（金葡菌、大腸埃希菌、沙雷菌屬、志賀菌屬、銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、產(chǎn)氣桿菌等）所致的皮膚軟組織感染、尿路感染和腸道感染（包括菌痢等）。本文通過(guò)對(duì)磷霉素治療小兒急性菌痢的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行匯總與分析，嘗試評(píng)價(jià)磷霉素對(duì)小兒急性菌痢的療效及安全性，旨在為小兒急性菌痢的診治提供更加可靠安全的治療方案。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

檢索CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，以“磷霉素”并含“小兒急性菌痢”為主要檢索詞進(jìn)行檢索。時(shí)間確定在1980～2011年間報(bào)道的涉及磷霉素治療小兒急性菌痢的所有文獻(xiàn)。

1.2 方法

檢索到15篇相關(guān)文獻(xiàn)，剔除重復(fù)報(bào)告、藥物聯(lián)合應(yīng)用及資料不全等報(bào)告，最后納入統(tǒng)計(jì)的文獻(xiàn)為12篇，共810例磷霉素治療小兒急性菌痢病例。入選條件為：原始療效觀察性文獻(xiàn)、急性菌痢確診病例皆符合診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]、療程在3～5 d，藥品包括磷霉素鈉（注射用）和磷霉素鈣（口服），主要成分為磷霉素。分別從治愈、有效、無(wú)效3個(gè)療效標(biāo)準(zhǔn)及不良反應(yīng)的發(fā)生情況等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 療效情況匯總

納入分析的810例磷霉素治療小兒急性菌痢文獻(xiàn)時(shí)間分布于1987～2008年，其中除2006年發(fā)表4篇文獻(xiàn)外，其余年份皆發(fā)表1篇?？傊斡龜?shù)為756例，占93.3%，好轉(zhuǎn)例數(shù)為43例，占5.3%，無(wú)效例數(shù)為11例，占1.4%。其中，在1987、2003、2007、2008年的文獻(xiàn)報(bào)道中未出現(xiàn)無(wú)效例數(shù)，1997年的文獻(xiàn)報(bào)道中治愈率為100.0%。見表1。

2.2 不良反應(yīng)情況

在810例磷霉素治療小兒急性菌痢文獻(xiàn)中，出現(xiàn)不良反應(yīng)為26例，占3.2%；其中，1987、2005、2007年的報(bào)道中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。在26例不良反應(yīng)中，10例為皮疹，主要臨床表現(xiàn)為充血性與過(guò)敏性；14例為注射部位輕度疼痛；2例為嗜酸粒細(xì)胞增高。所有不良反應(yīng)基本于停藥后自動(dòng)消退或未處理復(fù)查正常。見表2。

表1 810例磷霉素治療小兒急性菌痢的療效情況匯總[n（%）]

3 討論

從12篇文獻(xiàn)報(bào)道的時(shí)間分布可以看出，在CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)1980～2011年的31年間僅于9個(gè)年間報(bào)道，其中除2006年發(fā)表4篇文獻(xiàn)外其余年份皆發(fā)表1篇。這可能與磷霉素在臨床抗感染治療中較少應(yīng)用有關(guān)，抗感染一線藥物往往是頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類等藥物，但隨著這些抗生素的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性并導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)，因此有關(guān)頭孢菌素類與喹諾酮類等藥物的耐藥性及不良反應(yīng)報(bào)道較多[4]。

表2 810例磷霉素治療小兒急性菌痢致不良反應(yīng)情況匯總

在療效方面，總治愈例數(shù)為756例，占93.3%，好轉(zhuǎn)例數(shù)為43例，占5.3%，總有效率達(dá)到98.6%，個(gè)別年份的文獻(xiàn)報(bào)道中治愈率為100.0%。這可能與磷霉素獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗菌作用機(jī)制有關(guān)：①磷霉素的分子結(jié)構(gòu)與細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽合成初期的烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)移酶（EP轉(zhuǎn)移酶）的底物PEP相似，在磷霉素C2位上與EP轉(zhuǎn)移酶的氨基酸序列中第115位的半胱氨酸（Cys115）的S-鍵發(fā)生不可逆地結(jié)合形成C-S鍵，該轉(zhuǎn)移酶的活性受到抑制，使細(xì)菌細(xì)胞壁合成的第一步受到抑制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡，從而發(fā)揮抗菌作用[5]。②磷霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)與頭孢菌素類、氨基芐類、青霉素類均不同，所以與其他抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性，副作用輕微[6]。

在不良反應(yīng)方面，810例磷霉素治療小兒急性菌痢出現(xiàn)不良反應(yīng)為26例（3.2%），主要臨床表現(xiàn)為充血性與過(guò)敏性皮疹（10例）、注射部位輕度疼痛（14例）、嗜酸粒細(xì)胞增高（2例），不良反應(yīng)于停藥后自動(dòng)消退或未處理復(fù)查正常，可見磷霉素致不良反應(yīng)主要為一般、常見的藥品不良反應(yīng)。因?yàn)樵诹酌顾剽}和磷霉素鈉的使用說(shuō)明書中都明確指出：不良反應(yīng)輕微，常見有腹部不適、惡心等胃腸道反應(yīng)，偶可發(fā)生皮疹等過(guò)敏反應(yīng)，還可引起嗜酸細(xì)胞增多、谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高等；在磷霉素鈉的使用說(shuō)明書中特別強(qiáng)調(diào)：本品肌注疼痛明顯。

急性細(xì)菌性痢疾是夏秋季嬰幼兒急性腹瀉的重要病因，痢疾桿菌為革蘭染色陰性無(wú)鞭毛桿菌，桿菌具有外毒素、內(nèi)毒素，細(xì)菌侵犯腸道后引起腸道黏膜炎癥、壞死和潰瘍，從而形成膿血便，內(nèi)毒素吸收后引起發(fā)熱等中毒癥狀。小兒尤其是新生兒、嬰幼兒由于細(xì)胞免疫功能不完善，血液中免疫球蛋白和胃腸道IgA均較低，特別容易感染，給小兒健康帶來(lái)較大危害。磷霉素屬于細(xì)菌繁殖期快速殺菌劑，抗菌譜廣，雖然其抗菌譜較青霉素類和頭孢菌素類廣，但其作用弱于該兩類抗菌藥物，故臨床常用于敏感菌引起的輕中度感染，而中度以上尤其是重度感染應(yīng)采用與其他抗菌藥物聯(lián)用的方案[7]。雖然頭孢菌素尤其是第3代頭孢菌素對(duì)急性細(xì)菌性痢疾療效尚可，但價(jià)格較貴；氨基芐青霉素、磺胺類、氯霉素等都出現(xiàn)嚴(yán)重耐藥，氨基糖苷類及喹諾酮類抗生素不良反應(yīng)又較大。因此，通過(guò)本次文獻(xiàn)回顧性分析可以看出，磷霉素在治療小兒急性細(xì)菌性痢疾方面具有療效好、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)；另外，磷霉素價(jià)格相對(duì)便宜，適合我國(guó)基層尤其是農(nóng)村患兒的使用[8]。因此，建議臨床在治療小兒急性細(xì)菌性痢疾是可以考慮磷霉素作為首選藥物之一。

[1]Patel SS，Balfoud JA，Bryson HM.Fosfomycin tromethamine are view of its antibacterial activity，pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy as a single dose oral treatment for acute uncomplicated lower urinary tract infections[J].Drugs，1997，53（4）：637.

[2]戴自英，劉裕昆，汪復(fù).實(shí)用抗菌藥物學(xué)[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1998：296.

[3]李興華，王國(guó)榮.兒科疾病診療標(biāo)準(zhǔn)[M].上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社，1997：73.

[4]SFDA.國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告 [OL].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0001/search.html.2012-05-30.

[5]Wanke C，Amrhein N.Evidence that the reaction of the UDP-N-acetylglucosamine 1-carboxyvinyltransferase proceeds throght the O-phosphothioketal of pyruvicacid bound to Cys 115 of enzyme[J].Eur J Biochem，1993，218：861.

[6]陳新謙，金有豫.新編藥物學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1998：84-85.

[7]范燕，王睿.磷霉素與氨基糖苷類藥物聯(lián)用對(duì)體外銅綠假單胞菌生物被膜中活菌數(shù)的測(cè)定[J].中國(guó)藥物警戒，2010，7（1）：1-3.

[8]陳巧恩.磷霉素治療小兒急性菌痢92例分析[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2008，6（17）：72-73.