黎志迪 宋同均 王士強(qiáng) 黃漢文 劉裕浩

廣州醫(yī)學(xué)院附屬深圳沙井人民醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東 深圳 518104

近年來(lái)，隨著對(duì)硬膜下出血發(fā)病機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)急性硬膜下出血（acute subdural hemorrhage，ASDH）的病理過(guò)程與炎性細(xì)胞因子關(guān)系密切。越來(lái)越多的研究認(rèn)為ASDH患者白細(xì)胞介素6（IL-6）升高，且IL-6水平與腦部損傷程度存在正相關(guān)[1-3]。本研究對(duì)急性硬膜下出血的34例患者給予復(fù)方丹參注射液作為輔助進(jìn)行藥物干預(yù)治療，并以30例常規(guī)治療患者作為對(duì)照組，同時(shí)檢測(cè)治療前后患者腦脊液IL-6的水平變化，初步探討復(fù)方丹參注射液輔助治療ASDH的藥理學(xué)機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院神經(jīng)外科2011年12月～2012年3月收治的64例顱腦損傷致硬膜下出血患者。男39例，女25例；年齡18～70 歲，平均（44.1±5.4）歲。64 例患者均伴有腦挫裂傷，其中車禍傷37例，墜落傷20例，暴力擊傷7例，均于傷后24 h入院。納入標(biāo)準(zhǔn)：①顱腦CT掃描均發(fā)現(xiàn)原發(fā)和（或）繼發(fā)性腦損傷，未合并休克和脊髓損傷，無(wú)既往神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腦外傷史者；②格拉斯哥（Glasgow）評(píng)分≥7分者。64例患者中排除合并腦內(nèi)血腫、其他臟器或部位嚴(yán)重?fù)p傷的患者，合并肝腎和造血系統(tǒng)疾病及符合手術(shù)指征而行血腫清除術(shù)者。所有患者治療方案均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，且患者與家屬知情同意。將64例患者分為觀察組與對(duì)照組，觀察組34例，對(duì)照組30例，兩組患者在年齡、性別、病情程度及Glasgow評(píng)分方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均給予常規(guī)對(duì)癥治療，主要包括保持呼吸道通暢、脫水、止血、制酸、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)及對(duì)癥治療。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上入院后3 d開始加用復(fù)方丹參注射液（上海華源長(zhǎng)富藥業(yè)有限公司，批號(hào)Z20028020）10 mL溶于250 mL生理鹽水靜脈滴注，2次/d，2周為1個(gè)療程。對(duì)比兩組用藥后3 d、1周、2周等時(shí)點(diǎn)血腫大小、IL-6水平變化情況及2周后腦水腫改善情況。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 采用顱內(nèi)血腫吸收情況和腦水腫改善情況進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：顱內(nèi)血腫按照多田公式計(jì)算出血量；腦水腫根據(jù)顱腦CT掃描分為顯效、有效、無(wú)效。顯效：腦水腫范圍較用藥前減少75%以上；有效：腦水腫范圍較用藥前減少25%～75%；無(wú)效：腦水腫范圍較用藥前減少25%以下。

1.3.2 腦脊液IL-6水平 急性硬膜下出血患者均在入院后3 h內(nèi)、治療后3 d、2周和3周行腰椎穿刺抽取腦脊液-20℃保存待測(cè)，采用Model 680型酶標(biāo)儀（Bio-rad，USA）利用ELISA法（試劑盒由南京建成生物工程公司提供）測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)療效比較采用成組設(shè)計(jì)兩樣本比較的秩和檢驗(yàn)，選用Z統(tǒng)計(jì)量，構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同治療時(shí)間點(diǎn)血腫吸收情況比較

不同組別患者不同治療時(shí)間點(diǎn)硬膜下血腫吸收情況比較結(jié)果顯示，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組血腫均呈現(xiàn)明顯階梯式逐漸縮??；用藥3 d后，兩組血腫大小比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但用藥1周后，觀察組血腫明顯小于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療2周后，兩組血腫差異更為明顯，提示，觀察組較之對(duì)照組血腫消退速度更快。見表1。

2.2 兩組不同治療時(shí)間點(diǎn)腦脊液IL-6水平變化比較

治療3 d后，兩組患者IL-6水平達(dá)到峰值，3 d后伴隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)，腦脊液IL-6變化水平與血腫消退情況保持同步，均呈逐漸下降趨勢(shì)。治療開始后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)觀察組IL-6水平均低于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組腦水腫改善情況比較

治療2周后觀察組與對(duì)照組腦水腫療效構(gòu)成不同（P＜0.05），觀察組顯效率（50.0%）和總體有效率（85.3%）均高于對(duì)照組水平（30.0%、60.0%）。見表 3。

3 討論

急性顱腦損傷后，大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和激活，細(xì)胞外Ca2+大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而致使細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，血管通透性增高，使血漿內(nèi)大分子物質(zhì)和水大量滲透到腦組織內(nèi)，而發(fā)生血腫和繼發(fā)性腦水腫。因此，炎性因子與繼發(fā)性腦損傷關(guān)聯(lián)密切，適量的炎性細(xì)胞因子對(duì)顱腦損傷具有保護(hù)作用，但應(yīng)激過(guò)量產(chǎn)生則可加重炎癥反應(yīng)[4-5]。不少學(xué)者認(rèn)為炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6的過(guò)度表達(dá)而介導(dǎo)一系列的病理生理反應(yīng)是加重繼發(fā)性腦損傷的重要原因[6-7]。其中，其中，IL-6在炎癥調(diào)節(jié)和免疫反應(yīng)中處于中心地位，它既是中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)體損傷和防御的重要因子，又可以介導(dǎo)炎性反應(yīng)導(dǎo)致腦細(xì)胞損傷，甚至死亡[8]；同時(shí)，IL-6可直接作用于血管內(nèi)皮，增加血管通透性。IL-6含量與顱腦損傷程度呈正相關(guān)，正常情況下，腦脊液中IL-6含量極少，病理情況下主要源自中樞神經(jīng)的星形細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和巨噬細(xì)胞等受損時(shí)誘導(dǎo)出現(xiàn)的應(yīng)激性分泌增高[9]，它在腦組織超表達(dá)會(huì)介導(dǎo)一系列的病理生理反應(yīng)，活化炎癥細(xì)胞進(jìn)一步破壞血腦屏障，加重腦水腫，促使神經(jīng)元變性[10]。

腦血腫、腦水腫等病理改變屬于中醫(yī)血瘀證范疇。丹參是臨床上著名的活血化瘀、改善微循環(huán)藥物，丹參主要成分是丹參素、丹參酮、磺酸鈉，具有降血脂、降低血液黏滯度、擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集核釋放、抗血栓形成和改善微循環(huán)、修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種藥物學(xué)功效。復(fù)方丹參注射液是Ca2+通道阻滯劑，能夠抑制神經(jīng)細(xì)胞Ca2+內(nèi)流及脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生，降低血管通透性，緩解腦血管痙攣，減輕細(xì)胞損傷和血管內(nèi)皮損傷，從而有效地減輕腦水腫程度[11]；同時(shí)復(fù)方丹參具有抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，阻止由花生四烯酸的中間體脂質(zhì)過(guò)氧化物引起的氧化性神經(jīng)細(xì)胞損害，通過(guò)抑制該氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少由內(nèi)毒素誘導(dǎo)的IL-6、IL-8、TNF-α生成，從而降低內(nèi)皮素（ET）、血栓素（TXA）含量，減輕血液黏稠度，改善微循和缺氧引起的血管內(nèi)皮損傷，抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡[12]。王小梅等[13]觀察丹參注射液對(duì)2型糖尿病腎病患者血液IL-6、IL-8和TNF-α水平的影響，發(fā)現(xiàn)丹參注射液治療組三種細(xì)胞因子較之對(duì)照組下降更為明顯，治療2型糖尿病腎病效果更為顯著，臨床療效可能與丹參注射液能調(diào)節(jié)炎性因子有關(guān)。馬宇虹[14]對(duì)服用復(fù)方丹參滴丸對(duì)血清TNF-α、MMP-9及IL-6的水平的影響與心肌梗死患者預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果提示復(fù)方丹參滴丸可能通過(guò)抑制及IL-6的水平而發(fā)揮抗炎、穩(wěn)定斑塊作用而改善預(yù)后。

表1 兩組不同治療時(shí)間點(diǎn)血腫吸收情況比較（，mL）

注：*表示均與上一時(shí)間點(diǎn)比較

組別 例數(shù) 治療前 治療3 d *t值 P值 治療1周 *t值P值 治療2周 *t值 P值觀察組對(duì)照組t值P值343026.12±8.5626.09±9.060.0140.98922.13±7.5824.37±8.35-1.1180.2682.035-0.7650.0460.44717.14±7.4522.11±8.86-2.4110.019-2.738-1.0170.0080.3138.25±3.5416.22±6.45-6.0160-6.285-2.94400.004

表2 兩組不同治療時(shí)間點(diǎn)腦脊液IL-6水平變化比較（，ng/L）

表2 兩組不同治療時(shí)間點(diǎn)腦脊液IL-6水平變化比較（，ng/L）

注：*表示均與上一時(shí)間點(diǎn)比較

組別 例數(shù) 治療前 治療3 d *t值 P值 治療1周 *t值P值 治療2周 *t值 P值觀察組對(duì)照組t值P值34302218.22±418.652375.12±485.54-1.3700.1923605.14±526.753904.72±645.18-2.0180.04812.01910.376002276.16±316.853126.12±429.29-8.9120-12.606-5.5030058.32±16.76152.19±45.54-10.6940-4.003-37.73200

表3 兩組腦水腫改善情況比較[n（%）]

本研究發(fā)現(xiàn)，除急性期、亞急性期患者腦脊液IL-6出現(xiàn)一過(guò)性上升外（可能與機(jī)體的應(yīng)激保護(hù)機(jī)制有關(guān)），IL-6的下降水平基本上同步于硬膜下血腫吸收情況；本研究通過(guò)對(duì)急性硬膜下出血患者進(jìn)行復(fù)方丹參注射液的藥物干預(yù)，發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參注射液結(jié)合常規(guī)治療急性硬膜下出血較之常規(guī)治療能更有效地降低腦水腫和促進(jìn)血腫吸收，結(jié)合其他學(xué)者研究結(jié)果，筆者認(rèn)為復(fù)方丹參注射液對(duì)ASDH患者的藥物干預(yù)作用部分源于該藥能下調(diào)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抑制炎癥反應(yīng)的作用，至于該機(jī)制在血腫吸收和腦水腫消退中的作用強(qiáng)度及傳導(dǎo)機(jī)制，有待進(jìn)一步深入研究。

[1]Gebhard F，Pfetsch H，Steinbach G，et al.Interleukin 6 is an early marker of injurys everity following major traumaonhumans[J].Arch Sury，2000，135（3）：195-291.

[2]陸川，孫軍，陳獻(xiàn)東.顱腦損傷后腦脊液TNF-α、IL-6的動(dòng)態(tài)變化[J].浙江創(chuàng)傷外科，2008，13（3）：191-193.

[3]Minambres E，Cemborain A，Sanchez VP，et al.Correlation between transcranial interleukin-6 gradient and outcome in patients with acute brain injury[J].Crit Care Med，2003，31（3）：933.

[4]俞學(xué)斌，金國(guó)良，丁建仁.急性顱腦創(chuàng)傷患者IL-6，TNF-α含量的變化及其臨床意義[J].中華神經(jīng)外科雜志，2004，20（4）：346.

[5]廖文焱，張美蘭，陳小芳.復(fù)方丹參注射液對(duì)急性顱腦損傷患者外周血 TNF-α 和 NO 水平影響的研究[J].新中醫(yī)，2010，42（7）：8-10.

[6]楊延莉，魏茂富，劉鏡文.腦出血患者IL-6的表達(dá)及其臨床意義[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（3）：24-25.

[7]Ahn MJ，Sherwood ER，Prough DS，et al.The effects of traumatic brain injuryon cerebral blood flow and brain tissue nitric oxide levels and cytokine expression[J].J Neurotrauma，2004，21（10）：1431-1442.

[8]Rothwell N.Interleukin-1 and neuronal injury：mechanisms，modification，and therapeutic potential[J].Brain Behav Immun，2003，17（3）：152-157.

[9]于亮.創(chuàng)傷性腦損傷后炎性因子TNF-ɑ和IL-6表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究[D].天津：天津醫(yī)科大學(xué)，2008.

[10]王弘樂(lè)，陶紹能.急性顱腦損傷患者腦脊液與血清中IL-6含量的變化及臨床意義[J].實(shí)用全科醫(yī)學(xué)，2006，4（1）：9-11.

[11]王克儉.復(fù)方丹參注射液與乙酰谷酰胺聯(lián)合治療重度顱腦損傷的臨床觀察[J].臨床合理用藥，2010，3（14）：80-81.

[12]張茂成，彭兵.復(fù)方丹參注射液對(duì)阻塞性黃疸術(shù)后內(nèi)毒素、內(nèi)皮素及細(xì)胞因子的影響[J].中國(guó)藥業(yè)，2008，17（5）：9-10.

[13]王小梅，甄卓麗，陳小芳，等.丹參注射液對(duì)Ⅱ型糖尿病腎病患者血液 IL-6、IL-8 和 TNF-α 水平的影響[J].河北醫(yī)學(xué)，2005，11（9）：769-771.

[14]馬宇虹.血清TNF-α、MMP-9及IL-6與急性ST段抬高性心肌梗死患者預(yù)后的關(guān)系及復(fù)方丹參滴丸對(duì)其水平的影響[D].天津：天津醫(yī)科大學(xué)，2010.