康從民，周海燕

(青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島 266042)

2,5-二甲基-3,4-二氫-4-氧代喹唑啉是合成胸苷酸合成酶抑制劑類抗癌藥及其衍生物的重要中間體[1]，經(jīng)溴化等一系列反應(yīng)可以合成多種衍生物，但目前關(guān)于2,5-二甲基-3,4-二氫-4-氧代喹唑啉的合成報道很少，因此，對其合成方法及工藝的研究意義重大。

Sen等[2]以2-氨基-5-甲基苯甲酸為原料，合成了喹唑啉類化合物，但原料價格較高，且國內(nèi)尚無商品供應(yīng)。作者參照文獻(xiàn)[3～8],以間甲基苯胺為原料，與水合氯醛、鹽酸羥胺反應(yīng)，先制得異亞硝基乙酰間甲苯胺(Ⅰ)；然后與濃硫酸反應(yīng)生成4-甲基靛紅(Ⅱ)；再在堿性條件下，用30%的過氧化氫氧化得到2-氨基-6-甲基苯甲酸(Ⅲ)；最后與硫代乙酰胺共熱反應(yīng)得到標(biāo)題化合物2,5-二甲基-3,4-二氫-4-氧代喹唑啉(Ⅳ)。合成路線如下：

1 實驗

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為市售分析純或化學(xué)純。

Advance AV 500 MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo))，瑞士Bruker公司；XT-4型顯微熔點儀、DF-101B型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義英峪予華儀器廠；ZF-7型手提式紫外檢測燈，上海顧村電光儀器廠；SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長城科工貿(mào)有限公司。

1.2 異亞硝基乙酰間甲苯胺(Ⅰ)的合成

在1000 mL三口燒瓶中依次加入400 mL水、80 g無水硫酸鈉和24 g水合氯醛，35 ℃下攪拌至溶。緩慢滴加11.2 g間甲基苯胺與12 mL濃鹽酸、50 mL水的混合液，在此過程中有大量乳白色沉淀析出。再滴加24.4 g鹽酸羥胺的50 mL水溶液。將溫度升至80 ℃反應(yīng)2 h，冷卻，抽濾，將濾餅水洗，干燥，用1∶1(體積比)的乙醇水溶液重結(jié)晶，得到淺黃色固體化合物Ⅰ，稱重。

1.3 4-甲基靛紅(Ⅱ)的合成

在50 mL三口燒瓶中加入15 mL濃硫酸，加熱至50 ℃，于30 min內(nèi)加入9.9 g化合物Ⅰ，控制溫度在60～70 ℃之間。加料完畢后，升溫至75 ℃，保溫攪拌反應(yīng)40 min。冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入40 mL的冰水中，攪拌水解30 min，有固體析出，抽濾，水洗，干燥，用乙醇重結(jié)晶，得化合物Ⅱ，稱重。

1.4 2-氨基-6-甲基苯甲酸(Ⅲ)的合成

在100 mL三口燒瓶中加入2 g氫氧化鈉、50 mL水，攪拌溶解，待溶液冷卻至30 ℃以下，加入2.4 g化合物Ⅱ，攪拌溶解，冰水浴冷卻至15 ℃以下，滴加30%的過氧化氫5.3 mL，控制滴加速度，使溫度保持在15～20 ℃之間，繼續(xù)攪拌0.5 h。反應(yīng)結(jié)束后，冰水浴冷卻下，向反應(yīng)液中緩慢滴加2 mol·L-1的鹽酸至pH值為5～6，靜置，抽濾，少量冰水洗滌，干燥，用1∶1(體積比)的乙醇水溶液重結(jié)晶，得到土黃色粉末化合物Ⅲ。

1.5 2,5-二甲基-3,4-二氫-4-氧代喹唑啉(Ⅳ)的合成

在25 mL三口燒瓶中，加入0.65 g化合物Ⅲ和0.65 g硫代乙酰胺，攪拌，升溫至135～150 ℃，在此過程中固體混合物逐漸融化，保溫攪拌下繼續(xù)反應(yīng)2 h，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)物固化，冷卻至室溫，干燥，用冰醋酸重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物Ⅳ。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物Ⅰ～Ⅳ的收率及1HNMR表征

化合物Ⅰ：14.0 g，收率78.5%。1HNMR(DMSO)，δ：2.27(s，3H,-CH3)，6.91(d，1H)，7.44(d，1H)，7.51(s，1H),7.19(t，1H),7.64(s，1H,-CH=N)，10.08(s，1H，-OH)，12.15(s，1H,-NH-)。

化合物Ⅱ：6.35 g，收率70.9%。1HNMR(CDCl3)，δ：2.58(s，3H),6.73(d，1H)，6.90(d，1H)，7.41(t，1H)，8.21(s，1H，-NH-)。

化合物Ⅲ：0.95 g，收率39.8%。1HNMR(CD3COCD3)，δ：2.07(s，3H,-CH3)，6.39～6.66(m，3H，Ar-H)，7.67(s，2H，-NH2)。

化合物Ⅳ：0.57 g，收率76.1%。1HNMR(CDCl3)，δ：0.9(s，3H,CH3)，2.35(s，3H，CH3)，7.20(d，1H，Ar-C6-H)，7.40(t，1H,Ar-C7-H)，7.30(d，1H，Ar-C8-H)。

2.2 討論

(1)在合成2-氨基-6-甲基苯甲酸(Ⅲ)時，先參照文獻(xiàn)[5]的方法，采用2-硝基-5-甲基苯甲酸經(jīng)Raney Ni和水合肼進(jìn)行還原，或者用鐵粉還原； 但是原料不易獲得。因此，改用本實驗方法在低溫條件下合成，并嚴(yán)格控制過氧化氫的滴加速度，如果滴加速度過快，會產(chǎn)生大量的泡沫和熱量，不利于反應(yīng)的進(jìn)行。

(2)在合成2,5-二甲基-3,4-二氫-4-氧代喹唑啉(Ⅳ)時，文獻(xiàn)[8]是采用取代苯甲酸與乙酸酐、石油醚和乙酰胺反應(yīng)得到，此方法雖然反應(yīng)迅速，但反應(yīng)較劇烈，不易控制，安全性較差。另外有文獻(xiàn)報道，采用取代靛紅與過氧乙酸反應(yīng)生成噁嗪酮衍生物，再與二甲基乙酰胺、碳酸胍反應(yīng)得到喹唑啉類化合物，此方法反應(yīng)條件溫和，但是反應(yīng)時間過長且收率較低。因此，改用本實驗方法以2-氨基-6-甲基苯甲酸與硫代乙酰胺反應(yīng)，反應(yīng)迅速且收率高。

(3)2,5-二甲基-3,4-二氫-4-氧代喹唑啉經(jīng)溴化可得到2-甲基-5-溴甲基-3,4-二氫-4-氧代喹唑啉，進(jìn)而以其為原料進(jìn)一步合成新型的胸苷酸合成酶抑制劑。

3 結(jié)論

以間甲基苯胺為原料經(jīng)3步反應(yīng)制得2-氨基-6-甲基苯甲酸，再環(huán)化生成2,5-二甲基-3,4-二氫-4-氧代喹唑啉。中間體及標(biāo)題化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR確證。

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