福建醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 聶惠蓉 泉州師范學(xué)院生物學(xué)系 李裕紅 福建醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 劉迎春

Toll蛋白最早發(fā)現(xiàn)于果蠅胚胎發(fā)育過程中,在背腹側(cè)體軸細(xì)胞的形成過程中起重要調(diào)控作用[1,2]。Toll樣受體是一類病原相關(guān)模式識別受體（PRR），該家族與果蠅的Toll蛋白家族在結(jié)構(gòu)上有高度同源性。TLRs廣泛表達(dá)于哺乳動物等細(xì)胞表面，是一種跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。通過識別微生物的PAMPs或自身的內(nèi)源性配體激活胞內(nèi)信號通路，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子、趨化因子、干擾素和共刺激因子，在機(jī)體識別和清除病原微生物、介導(dǎo)下游細(xì)胞因子產(chǎn)生、天然免疫防御、連接先天性和獲得性免疫中發(fā)揮重要作用。

1 TLRs的結(jié)構(gòu)、分布及配體研究

1.1 TLRs的結(jié)構(gòu)與在細(xì)胞內(nèi)的定位

TLRs屬于 I型跨膜受體，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)TIL(Toll/IL-R1)區(qū)組成。胞外區(qū)富含亮氨酸重復(fù)序列，約550～980個氨基酸，可識別病原微生物的 PAMPs；跨膜區(qū)是富含半胱氨酸的區(qū)域；胞內(nèi)TIL(Toll/IL-R1) 約有200個氨基酸,為所有TI R及 IL-l R分子胞內(nèi)段所共有。該結(jié)構(gòu)域可以與胞內(nèi)其他帶有相同TI R結(jié)構(gòu)域的分子發(fā)生相互作用，啟動信號傳遞，是信號傳導(dǎo)的主要區(qū)域[3]。目前，在人體中相繼發(fā)現(xiàn)了11個TLRs，即TLR1～11, 小鼠中不表達(dá)TLR10 但發(fā)現(xiàn)了人沒有的 TLR11～13[4]。根據(jù)TLRs細(xì)胞內(nèi)定位的不同，可將其分為兩類，即位于細(xì)胞膜表面的TLR1、TLR2 、TLR4、TLR5、TLR6、TTLR11和位于細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器膜 (如細(xì)胞內(nèi)體、溶酶體或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜) 的 TLR3、TLR7／8和TLR9。胞內(nèi)細(xì)胞器膜的TIRs識別病毒和細(xì)菌的核酸。當(dāng)細(xì)胞通過自吞噬作用將病毒粒子吞入細(xì)胞后，被細(xì)胞內(nèi)體或溶酶體融合并將衣殼降解導(dǎo)致其核酸釋放，從而被TLRs識別[5]。此外，研究證明，定位于胞內(nèi)的 TLRs對于識別病毒 RNA、DNA和自身的RNA、DNA是十分重要的。例如，當(dāng) TLR9的跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)與 TLR4發(fā)生替換時，產(chǎn)生的嵌合蛋白( TLR9N4C) 被置換到質(zhì)膜上[6]。這種嵌合蛋白能夠識別病毒和細(xì)菌的CpG DNA，卻不能識別自身的DNA。值得注意的是，這種嵌合蛋白表達(dá)于巨噬細(xì)胞表面，這些細(xì)胞可以識別自身的DNA。由于對自身DNA的異常識別是引起自身免疫性疾病的原因。因此推斷，TLR定位于胞內(nèi)可防止自身免疫性疾病的發(fā)生。

1.2 TLRs的配體

TLRs的基因分散地分布在不同的染色體中，其中TLR1、TLR2、TLR3和TLR6基因定位于4號染色體，TLR4和TLR5基因分別定位于9號和1號染色體，TLR7和TLR8基因定位于染色體Xp22，TLR9基因定位于3p21.3。TLR11為 TLRs家族新成員，主要表達(dá)于泌尿系統(tǒng)。TLRs的配體按其來源可分為內(nèi)源性和外源性配體（見表 1）。內(nèi)源性配體主要是宿主的成分, 如熱休克蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)降解成分等。外源性配體主要是微生物進(jìn)化過程中的保守成分, 如細(xì)菌的脂多糖、胞壁酸、肽聚糖以及細(xì)菌和病毒的核酸等。

表1 TLRs的配體及其來源[3～7]

2 TLRs的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

Toll樣受體可在多種免疫細(xì)胞中表達(dá)，如單核細(xì)胞／巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、 樹突狀細(xì)胞及未成熟樹突狀細(xì)胞，還可在血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞表達(dá)。TLRs 識別并結(jié)合 PAMPs 或內(nèi)源性配體導(dǎo)致下游信號事件和轉(zhuǎn)錄因子的激活，從而誘導(dǎo)抗微生物分子、化學(xué)趨化因子、細(xì)胞因子和共刺激分子的表達(dá)。據(jù)研究報道，主要有兩條信號通路途徑，一是依賴于髓樣分化因子88（MyD88）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，另一是非依賴于髓樣分化因子88（MyD88）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。除 TLR3外，所有的TLRs都可以通過MyD88介導(dǎo)下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

2.1 MyD88依賴的TLRs的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

My D88是一種35k Da的胞漿內(nèi)蛋白質(zhì)，為TLRs信號途徑中普遍存在的接頭分子，同時也是 TIR／IL-1R超家族的重要成員之一。它的C端含TIR結(jié)構(gòu)域，與TLRs胞內(nèi)區(qū)的TIR結(jié)合，N端則是死亡結(jié)構(gòu)域( death domain，DD) 。TLRs與 My D88的結(jié)合后，招募 IRAKs (interleukin receptor associated kinase )家族，包括 IRAK1、IRAK2、IRAK4和IRAK-M。其中IRAK4是激活依賴于MyD88不可缺少的關(guān)鍵分子[8,9]，一旦IRAK4被磷酸化，就會與MyD88分子分離，進(jìn)而與TRAF6 (TRAFs家族成員)發(fā)生相互作用。TRAK1與TAB1、2、3結(jié)合活化兩條下游途徑，其中包IKK ( IKBkinase )復(fù)合體和MAPK( mitogen-activated protein kinase )家族。IKK復(fù)合體由具有催化作用的IKK-d、IxB、IKK-p和IKK-y/NEMO亞基組成，它可以催化IкB蛋白磷酸化。這種磷酸化可引起IкBs的降解以及NF-кB的激活是不可或缺的；而MAPKs的磷酸化則激活轉(zhuǎn)錄因子AP-1( activator protein-1 )。AP-1是來源于Jun、Fos、ATF和Maf等分子的一段富含亮氨酸的二聚體，而c-Jun基因在TLRs激活炎性細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起到重要作用。對來源于TAK1缺陷性小鼠的細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)， TLRs信號通路中的NF-кB與MAPKs的激活受到抑制，炎性細(xì)胞因子的表達(dá)也進(jìn)一步下調(diào)[10]。這表明，AK1在NF～кB與MAPKs活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起到不可替代的作用，但TAK1 ( TGF-b-activated kinase1)如何活化IKK復(fù)合體和MAPKs，卻仍然不清楚。

對 TAK1泛素化的研究發(fā)現(xiàn)，盡管 Ubcl3 ( ubiquitinconjugating enzyme )與 NF ～кB 和 MAPKs 的激活有關(guān)，但在Ubc l3缺陷型小鼠，它對NF～кB 的激活可有可無。Ubc l3缺陷型巨噬細(xì)胞，在各種TLRs 配體刺激下顯示出缺乏產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子的能力，即MAPKs的激活受到抑制，而NF ～кB的激活卻未受到影響，這表明Ubcl對MAPKs的激活是必要的。值得關(guān)注的是，Ubcl3的缺乏對TAK1的活化和TRAF6的泛素化不產(chǎn)生影響。在TLRs通路中，由于TAK1和TRAF6對MAP Ks和NF ～кB的激活十分重要。因此，推斷Ubcl3對 MAPKs 激活通路是不依賴于TAK1和TRAF 6，它位于TAK1/TRAF6的下游。在Ubc l3缺陷型細(xì)胞中，當(dāng)Ubc l3缺乏時，Ubc 5就會激活NF ～кB，特別是 IKK- 7/NEMO的泛素化顯著降低。這預(yù)示依賴于 Ubcl3的 IKK-7/NEMO( NF～кB essential modulator )的泛素化和MAPKs的活化之間存在一定的聯(lián)系[11]。

除 TAK1之外，還有其他的MAPKs與TLR4信號通路有關(guān)。當(dāng)受到LPS刺激后，MEKK3缺陷型巨噬細(xì)胞并不能激活JNK和p38產(chǎn)生IL-6[12]。與之相反，雖然Tpl-12缺陷的巨噬細(xì)胞受到LPS刺激后ERK的活化與TNF-α的表達(dá)受到嚴(yán)格的抑制，但能夠激活，JNKs ( c- Jun N-terminal kinases )和p38。研究表明，ABIN2 (一種捆綁A20分子的NF ～кB抑制劑) 能穩(wěn)定Tpl-12對ERK的激活。對ASK1缺陷型脾細(xì)胞和DC的研究表明，p38活化以及IL-6、TNF-α 的分泌受到抑制。LPS刺激ROS的表達(dá)與TRAF6-AS K1- p 38 信號通路的建立有關(guān)[13]?？傊琈APKs的激活決定了TLR4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

2.2 MyD88非依賴的TLRs的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

MyD88基因敲除鼠在應(yīng)答TLR2、TLR7和TLR9配體時未發(fā)現(xiàn)NF ～кB和JNK的活化。然而，關(guān)于TLR4的刺激，雖然MyD88基因敲除的細(xì)胞在應(yīng)答LPS時不產(chǎn)生任何炎癥細(xì)胞因子，但卻可以觀察到LPS誘導(dǎo)的NF ～кB和JNK的延遲活化。Kawai等[14]分別從有LPS刺激和無LPS刺激的敲除MyD88基因的巨噬細(xì)胞中提取mRNA，發(fā)現(xiàn)存在LPS刺激時，MyD88基因敲除細(xì)胞有 IFN誘導(dǎo)的基因的表達(dá)，如IP-10和GARG16。后來的系列研究充分證實，存在MyD88依賴和MyD88非依賴兩條TLRs信號途徑。在MyD88非依賴信號途徑中，LPS的刺激，使轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子 3( interferon regulate factor 3，IRF3 )活化，誘導(dǎo)IFN-13表達(dá)。IFN-13再依次激活Statl, 進(jìn)而導(dǎo)致幾個IFN誘導(dǎo)的基因的表達(dá)[15]。

研究顯示，在MyD88基因敲除細(xì)胞，除 TLR4配體，TLR3配體dsRN A亦可活化NF ～кB。病毒和病毒衍生dsRNA是IRF -3的有效激活子，活化的IRF-3啟動IFN-β基因表達(dá)。故TLR3配體dsRNA能激活MyD88非依賴途徑，在此途徑中，IRF-3發(fā)揮著重要作用。那么哪些激酶負(fù)責(zé)IRF-3的活化呢? Sharm等[16]采用酵母雙雜交技術(shù)篩選了與IRF-3相互作用的分子，發(fā)現(xiàn) IRF-3 和 IкB 激酶 ( IкB kinases，IKKs )密切相關(guān)。IKKs由IKKα和IKKβ組成，兩者均磷酸化IкBα的Ser32和Ser36，誘導(dǎo)NF～кB活化。此外，有兩個非經(jīng)典的IKKs：TRAF 聯(lián)合 NF～кB 激酶( TRAF joint NF ～кB kinase，TANK) 結(jié)合激酶1 (TANK-binding kinase 1,TBK1 )和IKKε／IKKi 。與經(jīng)典的IKKα和IKKβ比較，具有不同的激酶活性。體外激酶分析發(fā)現(xiàn)TBK1和IKKε／IKKi能夠誘導(dǎo)IRF-3磷酸化；用RNA干擾介導(dǎo)技術(shù)刪除TBK1和IKKε／IKKi 后，病毒誘導(dǎo)的IRF-3磷酸化則被抑制。Fitzgerald和同事[17]也發(fā)現(xiàn) TBK1和IKKε／IKKi 能活化IRF-3、誘導(dǎo)IFN-β表達(dá)；當(dāng)通過RNA干擾作用降低TBK和IKKε／IKKi 表達(dá)，則發(fā)現(xiàn)應(yīng)答病毒和dsRNA時，IFN-β表達(dá)受損。所以，應(yīng)答TLR3配體時，TBK1和IKKε／IKKi發(fā)揮關(guān)鍵作用。值得注意的是，K63多泛素作用在IRF活性中同樣發(fā)揮重要作用， Zeng等[18]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性泛素 K63R突變會導(dǎo)致病毒活化的 IRF3失活。

3 TLRs信號通路中的負(fù)性調(diào)控因子

TLRs的激活一方面可刺激先天性和獲得性免疫反應(yīng)來保護(hù)機(jī)體，但另一方面如引起持續(xù)炎癥反應(yīng)則會對機(jī)體產(chǎn)生損傷。自身免疫、慢性炎癥和感染性疾病均與它有一定的關(guān)系。例如LPS持續(xù)刺激TLR4會產(chǎn)生嚴(yán)重的敗血癥和感染性休克。此外，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺心病、結(jié)腸炎、哮喘、肌病、紅斑狼瘡和動脈粥樣硬化等也與TLRs的激活有關(guān)。因此，TLRs的激活必須受到嚴(yán)格的負(fù)向調(diào)控，以保持機(jī)體免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定[19]。

3.1 ⅠRAK-M和 Tollip分子

適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)可以有效地清除入侵的病原微生物保持機(jī)體健康，但是免疫系統(tǒng)過度活化對機(jī)體有害無益，在某些情況下超量的細(xì)胞因子會引發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng), 引起組織損傷甚至循環(huán)衰竭, 導(dǎo)致死亡。如上所述，IRAK-M 通過抑制IRAK與TLR受體復(fù)合物的解離，對巨噬細(xì)胞 TLRs活化信號起負(fù)調(diào)控作用。除此之外，靜息細(xì)胞中Tollip分子與IRAK形成復(fù)合物，可通過抑制IL-1和TLRs介導(dǎo)的IRAK磷酸化抑制細(xì)胞活化[20,21]。

3.2 MyD88s 分子

MyD88s ( MyD88 short)是MyD88分子的差異剪切體，主要表達(dá)在脾細(xì)胞，單核細(xì)胞受LPS刺激后，可上調(diào)MyD88s的表達(dá)。MyD88s雖可結(jié)合IL-1R和IRAK，但不能誘導(dǎo)IRAK磷酸化和隨后的 NF～кB活化；相反，它能阻止 IRAK-4與TLR受體復(fù)合物的結(jié)合，對TIRs和IL-1活化信號起負(fù)調(diào)控作用[ 22 , 23 ]。

3.3 SⅠGⅠRR 分子

SIGIRR (Single immunoglobulin IL -1R-related molecule)又稱 Tir8 (Translationiniia-tionregion8), 基因定位于染色體11p15.5，為單鏈Ig / I L-1R相關(guān)受體超家族成員，含 Ig和TIR兩種功能域,但 TIR中無傳遞信號所必需的保守氨基酸Ser 447和Tyr536[8]。SIGIRR主要表達(dá)在上皮細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，高表達(dá)SIG IRR的293細(xì)胞能有效抑制IL -1和IL -18誘導(dǎo)的NF～кB報告基因轉(zhuǎn)錄活性；SIGIRR基因缺陷可使LPS和CpG誘導(dǎo) DC分泌更多的細(xì)胞因子和趨化因子，但對TNF-α誘導(dǎo)的DC活化無影響。因此它是 TLR / IL-1R的負(fù)性調(diào)控因子, 并主要在調(diào)控胃腸道系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)中起重要作用[24]。IL-1作用于細(xì)胞后，SIGIRR與 IRAK 和TRAF6結(jié)合，提示SIGIRR通過與IL-1受體復(fù)合物結(jié)合發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用[25]。相對于IRAK-M、tollip和MyD88s等TLRs信號的胞內(nèi)抑制性分子, SIGIRR為胞外抑制性分子，因此胞內(nèi)以及胞外抑制性分子之間的協(xié)同作用，共同對 TLRs活化進(jìn)行精細(xì)的調(diào)節(jié)。

3.4 其他的負(fù)調(diào)節(jié)分子

除上述分子，PI 3-K( Phospho inositide 3 -kinase)和SOCS-1( Suppressor of cytokine signaling -1）也參與對 TLR 信號的負(fù)調(diào)節(jié)[26]。PI 3-K是 TLR2誘導(dǎo)IL-12分泌的內(nèi)源性抑制分子，在細(xì)胞中組成性表達(dá), 被認(rèn)為在TLR信號的早期階段或第一次接觸病原體時發(fā)揮作用；而IRAK-M 和SOCS-1可被TLR誘導(dǎo)表達(dá)，因此在二次刺激或病原體持續(xù)存在時發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用，與LPS耐受的形成有關(guān)。機(jī)體還可通過下調(diào)細(xì)胞TLR4表達(dá)水平誘導(dǎo) LPS耐受，降低對LPS的反應(yīng)性[27]。

4 小結(jié)

當(dāng)病原微生物感染時，機(jī)體的TLRs通過復(fù)雜的、多層次的調(diào)控來實現(xiàn)其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。首先，TLRs與胞內(nèi)的接頭分子相互作用激活多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路， 啟動機(jī)體的先天性免疫反應(yīng)和促進(jìn)獲得性免疫反應(yīng)，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，清除病原微生物。其次，機(jī)體通過啟動自身的負(fù)向調(diào)控系統(tǒng)來抑制TLRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使機(jī)體恢復(fù)免疫平衡。深入研究 TLRs的結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，以及它們與免疫細(xì)胞的相互作用，探討可能的干預(yù)及治療措施，可為相關(guān)疾病的臨床治療和用藥提供新的靶位點。

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