卡拉漢 等

2011年由美國疾病控制中心發(fā)布的糖尿病情況說明書（Diabetes Fact Sheet）證實了現(xiàn)在人盡皆知的事實：美國正在經(jīng)歷糖尿病大流行。兩千五百萬美國人，也就是超過8%的美國人口患有糖尿病，2010年新診斷的糖尿病人數(shù)達一百九十萬。在這些患者中，5%為1型糖尿?。═1DM），一種高發(fā)于兒童及年輕成人、以胰島β細胞自身免疫性破壞和胰島素絕對缺乏為特征的糖尿病亞型。其余95%的患者都為2型糖尿?。═2DM）。T2DM是一種以高內(nèi)源性胰島素分泌為特征的代謝性疾病，發(fā)生在胰島素抵抗的情況下，患者的肌肉、脂肪和肝臟細胞都對胰島素不夠敏感。在胰島素抵抗的角度上，還有一類人呈現(xiàn)出糖耐量減低（IGT），這些人被稱為處于糖尿病前期。IGT個體的血糖代謝異常，但還沒有達到診斷糖尿病的程度。疾病控制中心估計，有七千九百萬美國人有糖耐量受損?？偠灾?，超過一千萬的美國人處于糖尿病前期或糖尿病，并且這個數(shù)字還在繼續(xù)攀升，尤其是在少數(shù)民族。

本文總結(jié)了現(xiàn)有關(guān)于T1DM和T2DM血糖控制的干預試驗，得出血糖情況對T1DM多發(fā)性神經(jīng)病變的影響甚于T2DM。我們還發(fā)現(xiàn)，近期的數(shù)據(jù)表明，肥胖、高血壓、血脂異常、炎癥和胰島素抵抗這些因素，對T2DM多發(fā)性神經(jīng)病變的影響能力，即便不甚于，也至少是與血糖相當。最新的轉(zhuǎn)錄組學研究數(shù)據(jù)將進一步深化該觀點，這些數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)脂代謝和炎癥通路是調(diào)節(jié)人類神經(jīng)損傷的重要因素。我們總結(jié)出，T1DM和T2DM多發(fā)性神經(jīng)病變發(fā)生的機制不同，其治療不單要早期干預，還應該針對不同糖尿病類型進行特異性治療。

糖尿病的負擔

文獻報道的IGT神經(jīng)病變（IGTN）發(fā)生率為8%～30%，這些文章的結(jié)論有所矛盾并需要進一步探討。然而IGT和糖尿病神經(jīng)病變，都是外周神經(jīng)纖維因由遠端到近端的神經(jīng)纖維脫髓鞘而發(fā)生功能障礙的疾患。IGT和新發(fā)糖尿病患者的多發(fā)性神經(jīng)病變呈現(xiàn)出遠端足部疼痛和溫度異常的表現(xiàn)，預示著有髓及無髓神經(jīng)纖維的早期病變。由T2DM前期到T2DM的過程中，以及T1DM和T2DM發(fā)病后，患者都經(jīng)歷著持續(xù)的代謝損傷，小的有髓和無髓神經(jīng)纖維都在逐步喪失。神經(jīng)纖維喪失后，足部疼痛變?yōu)樽悴柯槟?，進而因較粗直徑的神經(jīng)纖維受損而喪失本體感覺。最終神經(jīng)節(jié)點處的神經(jīng)受損后便進展為無感覺足。終末期糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變的患者，容易跌倒，發(fā)生潰瘍甚至截肢，生活質(zhì)量降低。因此，糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變的社會學消耗極高，2007年估計約500億美元，占當年T1DM和T2DM直接與間接經(jīng)濟支出總和的25%。

臨床試驗中多發(fā)性神經(jīng)病變的識別

糖尿病多發(fā)神經(jīng)病非常常見，可致殘，且醫(yī)療花費高昂，但是相關(guān)領(lǐng)域的研究卻仍因缺乏統(tǒng)一診斷標準而受阻礙。神經(jīng)學專家和糖尿病專家于25年前共同制定了一套糖尿病多發(fā)神經(jīng)病的診斷標準，但該標準對于臨床試驗而言過于費時耗財，于是各試驗都使用不同的標準。現(xiàn)行的各種診斷標準都具有足夠的相似性，可在一定程度上進行合理的薈萃分析，然而更理想的比較分析仍需要齊同的事件判斷臨床參數(shù)。

為了改變此種狀況，另一組專家，即多倫多糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變專家組，在2011年撰寫并發(fā)表了新的標準。該標準較經(jīng)典標準簡單，并提供了一個新的易于廣泛接受且適用于長遠研究的診斷框架。這一診斷標準的要點見表1：

T1DM和糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變

糖尿病控制和并發(fā)癥試驗（DCCT）是迄今為止最大規(guī)模的T1DM干預試驗，以研究強化血糖控制能否改變T1DM患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展為目的。一級預防組（病程小于5年）和二級預防組（病程小于15年）的患者隨機分為強化和普通治療組，平均6.5年的隨訪中，兩組患者糖化血紅蛋白(HbA1c)均值分別7.2%和9%。DCCT試驗根據(jù)病史、仔細的神經(jīng)學查體和神經(jīng)傳導試驗（與表1中標準相同）對糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變進行診斷。強化組患者多發(fā)性神經(jīng)病變的整體發(fā)生率降低了60%，一級預防和二級預防組的發(fā)病率分別降低了69%和57%。

在DCCT試驗結(jié)束后，原來1,425名患者中有1,375名進入后續(xù)的糖尿病干預和并發(fā)癥流行病學研究（EDIC）。EDIC使用密歇根神經(jīng)病變篩查系統(tǒng)（MNSI）每年為患者進行多發(fā)性神經(jīng)病變評估。盡管后續(xù)隨訪中EDIC中原強化和普通治療兩組患者的平均糖化血紅蛋白均為8%，然而最初強化治療的益處保持了8年。早期強化治療患者發(fā)生糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變的風險明顯低于對照組患者，且這一結(jié)果在16年后用更為嚴格的DCCT原始評價標準重復驗證，結(jié)論仍然一致。

表1 多倫多專家組糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變臨床分級

在1型糖尿病患者中進行的至少納入40名患者的另外四項研究均發(fā)現(xiàn)，強化血糖控制可改善神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。這些研究納入的患者例數(shù)小于DCCT/EDIC研究，也探索了不同的糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變的診斷標準。所有的研究都得出一致的結(jié)論：改善血糖控制，能夠保護神經(jīng)功能和/或延遲糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變的發(fā)生。有關(guān)T1DM多發(fā)性神經(jīng)病變的相關(guān)研究總結(jié)見表2。

T2DM和糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變

至今有五項大規(guī)模，最低涉及對象150名，關(guān)注了T2DM神經(jīng)病變的臨床試驗（表2）。在英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）中，3,867名新診斷的T2DM患者隨機分為使用一種口服降糖藥物或胰島素的強化治療組，和常規(guī)飲食治療組。十年之后，強化治療組比常規(guī)組患者的糖化血紅蛋白平均低近1%，但兩組之間神經(jīng)病變的發(fā)生率并無差異，并且這兩組患者的血脂和血壓亦無差異。這個隊列研究在隨訪第15年時才出現(xiàn)糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率的統(tǒng)計差異。這個結(jié)果，與DCCT結(jié)果相比不符預期，但卻受到另一個樣本量較小的T2DM研究——VA合作研究的支持。后者在對153名男性T2DM患者為期2年的研究顯示，強化控糖組與普通控糖組的神經(jīng)并發(fā)癥發(fā)生率無差異。另一項納入1,791名退伍軍人的研究發(fā)現(xiàn)，顯著改善血糖控制5年（強化控糖和對照控制組的平均糖化血紅蛋白分別為6.9%和8.4%）不能改變神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生率。2003年，一項納入160名T2DM患者的Steno-2研究也報道了類似的結(jié)果。最新的ACCORD研究納入了多達10,251名T2DM患者，隨機分配5,128名至強化血糖控制組（目標糖化血紅蛋白＜6.0%），其余5,123名患者為標準治療組（目標糖化血紅蛋白7.0%～7.9%）。強化治療組由于過高的死亡率而被迫提前終止，恢復為標準治療。該研究采用密歇根神經(jīng)病變篩查系統(tǒng)來診斷糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變，僅發(fā)現(xiàn)強化組患者神經(jīng)病變的年發(fā)生率降低0.7%，3.7年的隨訪后相對風險率降低僅5%，且這些數(shù)據(jù)均未達到統(tǒng)計學差異。上述五項臨床試驗中，四項都報道強化組的神經(jīng)病變發(fā)生率較對照組有降低的趨勢，但僅有UKPDS的數(shù)據(jù)達到了統(tǒng)計學差異。這五項研究都提示，在血糖控制之外，還存在其它的獨立因素是糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變發(fā)生的關(guān)鍵因素。

表2 血糖干預對T1DM和T2DM糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變不同影響效果

T2DM常合并冠心病的其他危險因素，包括肥胖、高血壓和血脂異常，同時罹患多種上述危險因素的患者診斷為代謝綜合征。由于T2DM患者常合并代謝綜合征中的其他組分，因而有學者開始研究代謝綜合征中的其他組分對神經(jīng)病變的影響。Costa等以及Metascreen研究小組都采用交叉設計來研究代謝綜合征和神經(jīng)病變間的聯(lián)系。Smith等發(fā)現(xiàn)特發(fā)性神經(jīng)病變的患者，有IGT和無IGT者代謝綜合征組成成分的發(fā)生率相同，提示代謝綜合征中的其他組分，而非IGT，可能在神經(jīng)病變中起重要作用。其他的研究小組發(fā)現(xiàn)肥胖、高血壓、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和/或高甘油三酯血癥與神經(jīng)病變獨立相關(guān)。這些研究都指向其他因素，而非血糖控制，在T2DM患者神經(jīng)病變的發(fā)生中起著重要作用。

血脂、炎癥、胰島素抵抗和糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變

在90年代中期，許多研究糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變的試驗以表面神經(jīng)活檢結(jié)果作為主要事件終點。遺憾的是，沒有任何干預能夠成功終止或逆轉(zhuǎn)糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變的進程。我們實驗室也有一批這樣的表面神經(jīng)標本，以及相應的血液因子和臨床資料數(shù)據(jù)庫。我們選擇每隔1年進行連續(xù)表面神經(jīng)活檢的病例，進行相關(guān)因素與表面神經(jīng)組織有髓神經(jīng)纖維密度（MFD）丟失情況之間的分析。同時使用高通量微陣列技術(shù)測量組織中不同mRNA的含量，來研究這些患者在糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變病程中神經(jīng)基因調(diào)節(jié)的情況。定義MFD年丟失量大于500有髓纖維/mm2為急進性多發(fā)性神經(jīng)病變，小于100有髓纖維/mm2為非急進性多發(fā)性神經(jīng)病變，在這兩組中選出完成試驗患者的末次標本共36例行mRNA測定。生物信息學分析發(fā)現(xiàn)兩組標本間有532個表達不同的基因，且這些功能上調(diào)的基因與脂代謝和炎癥反應通路相關(guān)。對差異表達基因采用由文獻衍生的分析網(wǎng)絡進行分析，這些基因網(wǎng)絡的中心集中在載脂蛋白E和PPARγ上，再一次提示脂類在糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變進程中的重要作用。這些在人類進行的試驗近期在T2DM動物模型上進行了模擬，發(fā)現(xiàn)糖尿病可使T2DM神經(jīng)病變小鼠坐骨神經(jīng)中脂代謝及免疫反應相關(guān)基因表達調(diào)節(jié)高度異常，這和人類受影響的基因相類似。

正如前述，T2DM患者具有胰島素抵抗的特征。胰島素抵抗定義為組織，諸如肌肉、脂肪、肝臟等，對正常循環(huán)水平胰島素的反應能力下降的狀態(tài)。這些組織對葡萄糖的攝取依賴于胰島素。而在神經(jīng)元中，胰島素是重要的生長因子，在神經(jīng)發(fā)育和生存中起重要作用。新興的觀點認為，神經(jīng)元和其他組織一樣，可以發(fā)生胰島素抵抗。介于胰島素有促神經(jīng)生成的重要作用，胰島素抵抗引起的下游信號途徑改變可最終導致神經(jīng)損傷，成為糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥發(fā)生的病理機制。我們最近闡明，胰島素抵抗引起的下游信號途徑變化使得神經(jīng)元抵抗不良代謝變化的能力減弱，可能促進糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變的發(fā)生。上述現(xiàn)象可由糖尿病狀態(tài)下，神經(jīng)元細胞發(fā)生胞內(nèi)重要錨定蛋白，即胰島素受體亞組，反應性的變化而引起。

結(jié)論

在匯總分析相關(guān)文獻后，現(xiàn)有的證據(jù)強烈支持以下觀點：單一嚴格血糖控制不足以延緩T2DM多發(fā)性神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展。隨著全球IGT人口的增長和T2DM的流行，對新型糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變預防策略的需求迫在眉睫。今后還需要更多的研究來探討神經(jīng)損傷的新機制，包括脂毒性、炎癥和神經(jīng)胰島素抵抗等，對疾病機制的無知是導致目前缺乏有效干預的原因之一。在等待現(xiàn)行和未來研究結(jié)果之時，我們建議在遵從ADA強化治療T2DM指南之外，需同時強化對代謝綜合征中其他組成部分（如肥胖、高血壓和血脂紊亂等）的治療。而在T1DM中，多發(fā)性神經(jīng)病變與血糖的關(guān)系尤為密切，我們認為密切關(guān)注這些患者的血糖情況即能持久獲益。