尹榮煥，劉 嬌，王心竹，白文林＊，尹榮蘭，劉寶山，何劍斌

（1.沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧 沈陽 110161；2.吉林省畜牧獸醫(yī)科學(xué)研究院，吉林 長春 130062）

三聚氰胺（melamine）簡稱三胺、三胺三嗪、氰尿酰胺，谷稱蛋白精、蜜胺，三聚氰胺有3種同系物，分別為三聚氰酸（cyanuric acid）、三聚氰酸一酰胺（ammelide）和三聚氰酸二酰胺（ammeline），均屬于三嗪類含氮雜環(huán)有機(jī)化合物。自從2007年3月以來，三聚氰胺已引起美國發(fā)生4000多起貓、狗等寵物中毒死亡事件[1]，美國要求進(jìn)口的產(chǎn)品全部要檢測三聚氰胺。同年，北京、福建、天津、山東、珠海檢驗(yàn)檢疫局從進(jìn)口澳大利亞、馬來西亞、泰國、秘魯?shù)膶櫸锸称泛汪~粉中檢出三聚氰胺。2008年9月，中國暴發(fā)了“三鹿嬰幼兒奶粉”受三聚氰胺污染事件，致使大量嬰幼兒產(chǎn)生腎結(jié)石病癥，甚至死亡。此后又在多家企業(yè)的奶粉、液態(tài)奶甚至飼料中檢出超量的三聚氰胺，該物質(zhì)已經(jīng)對我國的食品企業(yè)和飼料行業(yè)產(chǎn)生較大的負(fù)面影響。

“三聚氰胺”這個原本對一般人而言很陌生的物質(zhì)，由于其帶來的危害已經(jīng)引起了全世界的重視。2010年－2011年三聚氰胺竟“重現(xiàn)”，又有多家企業(yè)因涉嫌生產(chǎn)、銷售三聚氰胺超過國家標(biāo)準(zhǔn)的乳制品被監(jiān)管部門依法查處，甚至還有報(bào)道廣東潮安縣幾家食品公司曾經(jīng)購入含三聚氰胺的問題奶粉來加工奶糖等食品。由此，研究者們針對其毒理學(xué)進(jìn)行了大量研究，并且已取得了較大進(jìn)展，三聚氰胺及其同系物的肝臟、腎臟、神經(jīng)、細(xì)胞等毒性被陸續(xù)揭示出來。由于環(huán)境、包裝及人為因素的影響，三聚氰胺及其同系物對人和動物的危害不容忽視，本文以近年來最新資料為基礎(chǔ)，對三聚氰胺及其同系物的毒理學(xué)研究概況做一綜述。

1 三聚氰胺及其同系物理化性質(zhì)及應(yīng)用

三聚氰胺最早于1834年由德國化學(xué)家von Liebing J采用雙氰胺法合成，分子式為C3N6H6，結(jié)構(gòu)見圖1，是一種白色單斜棱晶體，熔點(diǎn)354℃，難溶于水，20℃時(shí)溶解度3g／L，微溶于乙醇，不溶于乙醚、苯和四氯化碳。性質(zhì)相對穩(wěn)定，但高溫時(shí)可以分解放出氰化物、氮氧化物和氨等有毒物質(zhì)。三聚氰胺作為原料已被廣泛用于生產(chǎn)塑料、廚房用具、防火纖維、商業(yè)濾膜、膠水和阻燃劑、藥物膠囊、皮革、紡織等，部分亞洲國家，也用它來制造肥料，同時(shí)象獸藥及殺蟲劑環(huán)丙馬秦等在動物體內(nèi)可以代謝為三聚氰胺。

三聚氰胺在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿溶液中會發(fā)生水解，胺基被羥基取代，先生成三聚氰酸二酰胺，再水解生成三聚氰酸一酰胺，最后生成三聚氰酸，均屬于用途廣泛的基本有機(jī)化工中間產(chǎn)品，其結(jié)構(gòu)見圖1。在三聚氰胺的三種同系物中，目前毒理學(xué)研究集中在其水解終產(chǎn)物三聚氰酸的協(xié)同作用上。三聚氰酸（cyanuric acid），也稱為氰尿酸、異氰尿酸，是一種略帶苦味無臭的白色晶體，分子式C3H3N3O3。溶于熱水，在20℃水中的溶解度為5g／L，能溶于熱乙醇、吡啶、濃鹽酸、硫酸以及氫氧化鈉和氫氧化鉀的水溶液，不溶于醚、苯、丙酮、氯仿和冷乙醇。三聚氰酸也是一種重要的有機(jī)合成原料，可用于合成氰尿酸—甲醛樹脂、環(huán)氧樹脂、抗氧劑、涂料、粘合劑、農(nóng)藥除草劑、金屬氰化緩蝕劑、高分子材料改性劑等，也用于藥物鹵三羥嗪的生產(chǎn)。

圖1 三聚氰胺及其同系物的分子結(jié)構(gòu)Fig.1 Molecular structures of melamine and its analogues

2 三聚氰胺及其同系物在食品和飼料中安全性研究動態(tài)

1958年，Robert等首次提出三聚氰胺作為非蛋白氮來飼喂奶牛，但Newton等發(fā)現(xiàn)三聚氰胺對反芻動物而言是一種不可接受的非蛋白氮源，因?yàn)槠湓谂ｓw內(nèi)的水解作用較慢，而且沒有棉籽粉或尿素等氮源有效。我國農(nóng)業(yè)部在《飼料添加劑品種目錄》（農(nóng)業(yè)部公告658號）中公布了可在反芻動物飼料中使用的9種非蛋白氮飼料添加劑中，不包括三聚氰胺。在美國和其他國家，三聚氰胺也禁止用來作為動物或魚、蝦飼料添加劑。而對于奶及其制品來說，有研究證明，奶牛飼料中的三聚氰胺并不會直接進(jìn)入牛奶中，牛奶中超量的三聚氰胺只能是牛奶加工過程中添加的。

三聚氰胺不允許做為食品和飼料添加劑使用，1994年國際化學(xué)品安全規(guī)劃署和歐洲聯(lián)盟委員會合編的《國際化學(xué)品安全手冊》第三卷和國際化學(xué)品安全卡片說明，長期或反復(fù)大量攝入三聚氰胺可能對腎與膀胱產(chǎn)生影響，產(chǎn)生結(jié)石。歐洲食品安全權(quán)威機(jī)構(gòu)（European Food Safety Authority）（1995）指出，如果將三聚氰胺用于食品中，可能會導(dǎo)致人類和動物產(chǎn)生尿結(jié)石和膀胱癌。不法商家將其用于食品或飼料中，是利用其分子中含氮量高達(dá)66.7%，冒充高蛋白，以大幅度降低成本。目前，我國對此已經(jīng)提出嚴(yán)格的限制，決不允許在食品和飼料中添加三聚氰胺。這樣由人為因素帶來的危害在監(jiān)管部門的嚴(yán)格監(jiān)督下，在一定程度上得到了控制。

近年來國內(nèi)外三聚氰胺的毒性研究最新現(xiàn)況一般認(rèn)為，三聚氰胺與它的同系物急性毒性作用均很低，當(dāng)他們聯(lián)合應(yīng)用時(shí)則對肝臟、腎臟等組織器官毒性較大，并認(rèn)為這也應(yīng)該是引起2007年美國寵物死亡事件的主要原因。

3 安全限量標(biāo)準(zhǔn)

三聚氰胺的全部不致死最大劑量為5000 mg／kg。參考我國藥物急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)，LD50＞5000mg／kg，曾初步認(rèn)定為微毒或基本無毒。大鼠經(jīng)口LD50平均為3.16g／kg，小鼠經(jīng)口LD50平均為4.55g／kg，據(jù)報(bào)道雄鼠較雌鼠敏感，LD50為3.296 g／kg。美國食品安全局的官員們曾認(rèn)為豬和雞食用了被三聚氰胺和與三聚氰胺相關(guān)復(fù)合物污染的飼料，人類在短期食用這種豬肉和雞肉及其蛋類，對人體健康威脅很小 ，2008年中國“三鹿嬰幼兒奶粉”事件為上述毒性輕微的結(jié)論畫上了問號。同時(shí)，食品或飼料中含有的三聚氰胺在高溫下可能分解產(chǎn)生氰化物，而氰化物具有較強(qiáng)的毒性。

1998年經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織在為期13周的大鼠膀胱結(jié)石試驗(yàn)中，得出最低明顯作用劑量為每日63mg／kg體重。2004年世界衛(wèi)生組織（WHO）進(jìn)行了為期2年的大鼠試驗(yàn)，三聚氰酸鈉的最低無明顯作用劑量為每日154mg／kg體重。關(guān)于人的耐受標(biāo)準(zhǔn)，美國食品和藥品管理局（FDA）和歐洲食品安全機(jī)構(gòu)（EFSA）在2007年進(jìn)行了三聚氰胺及其結(jié)構(gòu)類似物的初步風(fēng)險(xiǎn)評估，并確定了三聚氰胺的每日耐受攝入量 （TDI）為0.63mg／kg體重。歐洲食品安全機(jī)構(gòu)發(fā)布最新的公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)聲明，提出三聚氰胺及其類似物總量的TDI為0.5mg／kg體重。2011年，我國衛(wèi)生部等5部門參考國際食品法典委員會（CAC）提出的食品中三聚氰胺限量標(biāo)準(zhǔn)，制定了我國三聚氰胺在食品中的限量值，并發(fā)布10號公告：規(guī)定嬰兒配方食品中三聚氰胺的限量值為1mg／kg，其他食品中三聚氰胺的限量值為2.5 mg／kg，高于上述限量的食品一律不得銷售。

4 三聚氰胺及其同系物的毒性作用機(jī)理

目前研究認(rèn)為，三聚氰胺中毒及死亡的主要機(jī)制是腎功能衰竭。盡管三聚氰胺及其同系物單獨(dú)飼喂動物具有較低的毒性，但三聚氰胺與三聚氰酸分子結(jié)構(gòu)上的氫氧基與氨基之間可以形成水合鍵，將二者連接起來，這種反應(yīng)可以快速反復(fù)進(jìn)行，最終構(gòu)成一個網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)（圖2），這種網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)在腎臟中會形成不溶于水的大分子復(fù)合物，在腎小管、尿道或膀胱中形成結(jié)石，腎結(jié)石導(dǎo)致腎小管進(jìn)行性管道堵塞和變性[2－4]，尿液無法順利排除，使腎臟積水，使毒性增加，最終導(dǎo)致腎臟衰竭[5－6]。而三聚氰胺單獨(dú)進(jìn)入機(jī)體也可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成為其同系物三聚氰酸，許多單胃動物如豬、貓等以原體形式或同系物形式而不是其他代謝產(chǎn)物的形式排出。通過對2007年美國寵物食品中毒事件分析，貓和狗的中毒報(bào)告數(shù)之比約為5∶2，說明三聚氰胺對不同動物的毒性具有選擇性，這種毒性的選擇性可能是由于不同動物種屬間毒物代謝的動力學(xué)差異引起的，貓最為敏感[7]。

圖2 三聚氰胺及其三聚氰酸混合物形成的網(wǎng)絡(luò)分子結(jié)構(gòu)[7]Fig.2 Network molecular structure resulting from the combination of melamine and cyanuric acid

5 三聚氰胺及其同系物的毒性研究現(xiàn)狀

5.1 對泌尿系統(tǒng)的毒性

三聚氰胺進(jìn)入體內(nèi)后主要通過腎臟排泄，血液經(jīng)濾過、重吸收到最后形成終尿大約要經(jīng)過1000倍濃縮，三聚氰胺被濃縮后達(dá)到一定程度就可以與其在體內(nèi)分解后形的三聚氰酸形成結(jié)晶結(jié)構(gòu)，損害腎臟，最終導(dǎo)致腎功能衰竭，所以有很強(qiáng)的腎毒性[8]。王玉燕等[9]發(fā)現(xiàn)大鼠每日染毒25mg／kg體重，5周后腎臟由于結(jié)晶體的擠壓使腎組織嚴(yán)重缺血呈土黃色沙石樣改變。對狗的慢性毒性研究發(fā)現(xiàn)，三聚氰胺能導(dǎo)致腎纖維化，遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮增生、擴(kuò)張，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)甲狀腺萎縮，淋巴細(xì)胞浸潤[10]，此外還可引起鈣質(zhì)沉著等。Chen等利用大鼠對三聚氰胺和三聚氰酸混合物進(jìn)行了3個月的亞慢性毒性檢測，也發(fā)現(xiàn)了腎臟中混有壞死細(xì)胞碎片及炎性細(xì)胞。Park D等[11]經(jīng)研究證實(shí)，三聚氰胺和三聚氰酸混合攻毒時(shí)具有很強(qiáng)的劑量依賴性，劑量達(dá)到400 mg／kg時(shí)腎毒性加劇，會引起急性間質(zhì)性腎炎，腎小管嚴(yán)重?cái)U(kuò)張，腎小球萎縮。蔡仕彬等研究了三聚氰胺在SD大鼠胚胎發(fā)育過程中對胎鼠腎的致病性，發(fā)現(xiàn)三聚氰胺通過胎盤屏障進(jìn)入胎鼠體內(nèi)，沉積在腎臟，對胎鼠腎生長發(fā)育具有損傷作用，損傷主要在腎小管和腎間質(zhì)，也有研究認(rèn)為三聚氰胺或三聚氰酸對成年鼠的腎毒性大于新生鼠。Reimschuessel R等[12－13]研究發(fā)現(xiàn)鯰魚和鱒魚對三聚氰胺和三聚氰酸也較為敏感，而且由于魚類排泄較哺乳動物慢，所以受損害更嚴(yán)重。

在腎臟損傷的機(jī)理探討中，陳茜等[14]發(fā)現(xiàn)二者單獨(dú)或混合后能引起機(jī)體BUN和CRE升高，SOD活性降低，MDA含量升高，且陳茜等還證實(shí)二者混合后能極顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，Bax、Cyt－c基因的表達(dá)顯著升高，Bcl－2表達(dá)顯著降低，并推導(dǎo)三聚氰胺與及其與三聚氰酸混合物可以通過脂質(zhì)過氧化和線粒體通路介導(dǎo)凋亡共同作用引起腎損傷。Camacho L等[15]采取大鼠尿液檢測了暴露在不同濃度三聚氰胺和三聚氰酸水平下的幾種腎毒性標(biāo)志基因，包括 KIM－1、TIMP1、Clu、Lcn2、Spp1表達(dá)量的改變，發(fā)現(xiàn)接觸該類化合物的兩個最高濃度組基因的表達(dá)量增加了，說明選定的這些生物標(biāo)志基因的表達(dá)水平在評價(jià)二者的聚合毒性上也具有一定意義。

黃新鳳等在病理學(xué)檢測中發(fā)現(xiàn)三聚氰胺高劑量組可引起膀胱組織黏膜下水腫、血管擴(kuò)張，局部可見黏膜上皮脫落，部分膀胱組織可見膀胱內(nèi)沉積物，證明其攻毒后對實(shí)驗(yàn)動物膀胱的毒性。

5.2 對消化系統(tǒng)的毒性

一般認(rèn)為三聚氰胺在胃內(nèi)可能由胃酸催化，部分水解生成三聚氰酸，再吸收入血發(fā)揮其毒性到達(dá)各臟器發(fā)揮其毒性。經(jīng)檢測三聚氰胺在血中、肝內(nèi)和血漿中的濃度基本相同，說明其是在體液中分布的，并不在肝臟中代謝。但研究還是發(fā)現(xiàn)蛋雞飼料中單獨(dú)添加10mg／kg～30mg／kg三聚氰酸會使肝細(xì)胞腫大、出現(xiàn)空泡變性[16]。謝志輝等[17]也檢測到三聚氰胺及其三聚氰酸混合物對小鼠肝臟的損傷隨著混合物劑量的上升呈量效關(guān)系，劑量越高損傷作用越嚴(yán)重，并認(rèn)為二者是通過誘導(dǎo)小鼠肝臟細(xì)胞凋亡而致肝組織損傷，凋亡誘導(dǎo)基因Bax和Caspase－3基因參與了三聚氰胺和三聚氰酸誘導(dǎo)小鼠肝細(xì)胞凋亡的調(diào)控。

5.3 對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性

江泉觀等發(fā)現(xiàn)大鼠連續(xù)4個月以上吸入三聚氰胺會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。在體外試驗(yàn)中Wang Y等[18]研究了三聚氰胺及其混合物對大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)不僅混合物會損害神經(jīng)細(xì)胞，甚至低水平的三聚氰胺對培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元細(xì)胞也會產(chǎn)生損傷。Han Y G等[19]評估了三聚氰胺對已分化PC12神經(jīng)細(xì)胞的影響，結(jié)果表明三聚氰胺引起早期細(xì)胞凋亡主要濃度范圍是33mg／L～3300mg／L，并呈濃度依賴性，在3300mg／L以下幾乎不會引起分化的PC12細(xì)胞壞死，并認(rèn)為三聚氰胺通過引起細(xì)胞凋亡來抑制分化的PC12細(xì)胞的增殖，并且氧化應(yīng)激參與了這一過程。

5.4 對生殖系統(tǒng)的毒性

Melnick R L[20]用含不同濃度的三聚氰胺分別飼喂大鼠和小鼠，13周后各劑量組動物的乳腺、卵巢、子宮、前列腺、精囊及睪丸等組織結(jié)構(gòu)均未發(fā)現(xiàn)任何異常。據(jù)報(bào)道[21]，兔妊娠期第6d～18d每天給予劑量為0～500mg／kg的三聚氰酸鹽，大鼠妊娠期第6d～15d每天給予劑量為0～5000mg／kg的三聚氰酸鹽，胚胎和母體都沒有表現(xiàn)出與劑量相關(guān)的毒性效應(yīng)。但David等研究則認(rèn)為，大鼠、兔和狗長期攝入大劑量的三聚氰胺會造成生殖、泌尿系統(tǒng)的損害，F(xiàn)AO和 WHO農(nóng)藥殘留聯(lián)席會議（JMPR）也于2006年公布了這一點(diǎn)。大鼠拌料口服的生殖和發(fā)育毒性分別為每日400mg／kg（母鼠）和1060mg／kg（胎鼠）。所以，關(guān)于該類化合物的生殖毒性還有待于進(jìn)一步探討。

5.5 對免疫系統(tǒng)的毒性

Yoon Y S等[22]研究數(shù)據(jù)表明飼喂三聚氰胺組小鼠的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞的數(shù)量均有所減少。另外，飼料中添加三聚氰胺對吉富羅非魚血清總蛋白及全血的白細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白及血小板數(shù)都會產(chǎn)生顯著影響。關(guān)于過敏反應(yīng)，Lazarov A[23]發(fā)現(xiàn)83例紡織性皮炎病例中約20.7%源于對三聚氰胺甲醛和乙烯脲三聚氰胺甲醛過敏，Garcia Gavin J等[24]也報(bào)道了因三聚氰胺－甲醛樹脂職業(yè)暴露所致的背部和手腕部位濕疹，皮膚斑。

5.6 細(xì)胞毒性

針對于細(xì)胞毒性，目前國內(nèi)外研究多數(shù)集中在三聚氰胺及其同系物對動物的腎細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的影響。林祥梅、Baynes對幼倉鼠腎細(xì)胞進(jìn)行染毒后，采用噻唑藍(lán)（MTT）法測定細(xì)胞存活率，計(jì)算出IC50為10.11mg／mL。Wang Z F等[25]研究了三聚氰胺對單細(xì)胞真核生物模型— —纖毛類原生動物梨形四膜蟲的細(xì)胞毒性作用，發(fā)現(xiàn)三聚氰胺不僅對梨形四膜蟲的生長速率具有抑制作用，而且可以使細(xì)胞同時(shí)發(fā)生形變。

5.7 遺傳毒性及致癌性

Fronald E等[26]指出向5只剛斷奶的乳豬靜脈注入6.13mg／kg的三聚氰胺，收集超過24h的血樣，用紫外高效液相色譜儀來分析，然后與在小鼠上的研究比較，發(fā)現(xiàn)三聚氰胺也引起了乳豬膀胱結(jié)石和其過渡期的細(xì)胞增生。Okumura M等[27]證實(shí)飼喂含30g／kg三聚氰胺飼料能誘發(fā)344鼠膀胱腫瘤和輸尿管腫瘤，研究者已利用三聚氰胺處理Balb／c小鼠成功復(fù)制出泌尿道腫瘤模型[28]。目前國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）評估三聚氰胺對人類致癌性屬于三級 ，即對人類的致癌性尚無法分類。

5.8 其他毒性

Cianciolo L等用被三聚氰胺污染的貓食喂養(yǎng)貓之后觀察到70只貓中有43只出現(xiàn)體征，包括無食欲、嘔吐、多尿、煩渴和嗜睡等，喂養(yǎng)7d～11d后38只貓出現(xiàn)氮質(zhì)血癥。研究者還發(fā)現(xiàn)了三聚氰胺的其它毒性，大鼠連續(xù)4個月以上吸入三聚氰胺會出現(xiàn)體重增加遲滯，肺內(nèi)炎性改變等。研究證實(shí)在蛋雞的飼料中單獨(dú)添加10mg／kg～30mg／kg三聚氰胺還可以顯著降低1d～21d產(chǎn)蛋率，單獨(dú)添加等量三聚氰酸1d～21d蛋雞飼料利用率有降低趨勢（P＝0.070）[15]，當(dāng)三聚氰酸劑量達(dá)到50mg／kg時(shí)，則能顯著降低飼料利用率[29]。而三聚氰胺和三聚氰酸聯(lián)合中毒的豬臨床上還表現(xiàn)出漸進(jìn)性消瘦、皮膚粗糙等癥狀[30]。

6 結(jié)語

目前毒理學(xué)家已掌握了一些關(guān)于三聚氰胺及其同系物的毒理學(xué)研究資料，但多局限于泌尿生殖系統(tǒng)、代謝動力學(xué)和含量檢測等方面，該類化合物對機(jī)體其它系統(tǒng)的影響積累的資料還非常有限。作為一種有機(jī)物，三聚氰胺及其同系物在工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)及生活中被廣泛應(yīng)用，食品和飼料通過包裝、環(huán)境等直接或間接途徑造成污染難以控制，尚需對其環(huán)境、飼料、食品污染現(xiàn)狀，生物有效性及其在高級物種體內(nèi)致毒的生物學(xué)過程和毒性效應(yīng)機(jī)理進(jìn)行深入探討。

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