邵 華，何治軍，苗永昌，夏春咸，王 剛

門靜脈灌注化療聯(lián)合5－氟尿嘧啶緩釋劑區(qū)域性植入治療進(jìn)展期胃癌療效觀察

邵 華，何治軍，苗永昌，夏春咸，王 剛

目的 觀察門靜脈灌注化療聯(lián)合5－氟尿嘧啶 (5－FU)緩釋劑區(qū)域性植入治療進(jìn)展期胃癌的療效。方法 選取2007年10月—2009年3月我科診治的進(jìn)展期胃癌患者136例，根據(jù)是否進(jìn)行術(shù)中門靜脈灌注化療或5－FU緩釋劑區(qū)域性植入，分為門靜脈灌注化療聯(lián)合5－FU緩釋劑區(qū)域性植入組37例 (A組)，單純5－FU緩釋劑區(qū)域性植入組34例 (B組)，單純門靜脈灌注化療組33例 (C組)，單純手術(shù)對(duì)照組32例 (D組)。各組患者均根據(jù)腫瘤部位和侵犯程度行標(biāo)準(zhǔn)D2根治性手術(shù)，術(shù)后4周統(tǒng)一行5－FU、奧沙利鉑 (OXA)、亞葉酸鈣 (CF)方案 (FOLFOX6方案)化療6個(gè)周期。觀察各組出現(xiàn)的并發(fā)癥及不良反應(yīng)情況，血常規(guī)及肝腎功能變化。各組患者定期復(fù)查并隨訪3年，了解其肝轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)情況，記錄患者3年生存率。結(jié)果 術(shù)后各組患者均完成了隨訪，無(wú)失訪病例。A組肝轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)率為10.8%(4/37)、B組為29.4%(10/34)、C組為30.3%(10/33)、D組為56.3%(18/32)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=16.670，P＜0.05);其中A組肝轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)率低于B組、C組和D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2值分別為3.873，4.142和16.313，P＜0.05);B組和C組肝轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)率低于D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2值分別為4.861和4.461，P＜0.05)。A組3年生存率為91.9% (34/37)、B組為73.5% (25/34)、C組為72.7%(24/33)、D組為46.9%(15/32)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=17.352，P＜0.05);其中A組3年生存率高于B組、C組和D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2值分別為4.254，4.510和16.894，P＜0.05);B組和C組3年生存率高于D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2值分別為4.905和4.524，P＜0.05)。各組均有并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生，但A、B、C組未影響術(shù)后化療，且血常規(guī)及肝腎功能無(wú)明顯異常。結(jié)論 門靜脈灌注化療聯(lián)合5－FU緩釋劑區(qū)域性植入治療可顯著降低進(jìn)展期胃癌患者肝轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)率，提高其3年生存率，效果優(yōu)于單純門靜脈灌注化療或5－FU緩釋劑區(qū)域性植入，且操作簡(jiǎn)單、定位準(zhǔn)確、安全可行，值得臨床推廣應(yīng)用。

胃腫瘤;化學(xué)療法，腫瘤，局部灌注;氟尿嘧啶;門靜脈

胃癌是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，在南美洲、東歐、亞洲及前蘇聯(lián)地區(qū)發(fā)病率較高［1］。進(jìn)展期胃癌根治性術(shù)后體內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶 (亞臨床病灶)是術(shù)后治療的重點(diǎn)，也是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素［2］。體積微小的轉(zhuǎn)移灶以及尚未在肝臟內(nèi)正式著床的腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞對(duì)化療敏感性較高，根治術(shù)中結(jié)合化療等措施可有效地殺滅殘留在肝臟內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶或癌細(xì)胞，以達(dá)到防止肝轉(zhuǎn)移、提高臨床療效的目的［3］。本研究回顧性分析我科診治的136例進(jìn)展期胃癌患者的臨床資料，探討術(shù)中門靜脈灌注化療聯(lián)合5－氟尿嘧啶 (5－FU)緩釋劑區(qū)域性植入治療對(duì)進(jìn)展期胃癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)、肝轉(zhuǎn)移、生存時(shí)間、并發(fā)癥及不良反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年10月—2009年3月我科診治的進(jìn)展期胃癌患者136例，根據(jù)是否進(jìn)行術(shù)中門靜脈灌注化療或5－FU緩釋劑區(qū)域性植入，分為門靜脈灌注化療聯(lián)合5－FU緩釋劑區(qū)域性植入組37例 (A組)，單純5－FU緩釋劑區(qū)域性植入組34例 (B組)，單純門靜脈灌注化療組33例 (C組)，單純手術(shù)對(duì)照組32例 (D組)。各組患者術(shù)前均無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，卡氏評(píng)分＞80分，術(shù)后無(wú)化療禁忌證。各組患者的性別、年齡、病理類型、胃癌TNM分期、手術(shù)方式比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表1)，具有可比性。

1.2 治療方法 各組患者均根據(jù)腫瘤部位和侵犯程度行標(biāo)準(zhǔn)D2根治性手術(shù)，手術(shù)由同一醫(yī)療小組實(shí)施。各組患者于術(shù)后4周統(tǒng)一行5－FU、奧沙利鉑 (OXA)、亞葉酸鈣 (CF)方案 (FOLFOX6方案)化療6個(gè)周期。

1.2.1 5－FU緩釋劑區(qū)域性植入 根據(jù)術(shù)中腫瘤部位，將5－FU緩釋劑 (先聲蕪湖中人藥業(yè))800 mg植入腫瘤切緣及淋巴結(jié)清掃區(qū)域，每一植藥點(diǎn)植藥不超過(guò)150 mg，為避免影響手術(shù)吻合口愈合，要求植藥點(diǎn)與吻合口距離≥2 cm。給藥方法:術(shù)中直視下使用專用穿刺針刺入目標(biāo)部位，有潛在殘留的組織中各穿刺植入點(diǎn)間隔1～2 cm形成立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，擴(kuò)大藥物的作用面積。

表1 各組一般資料比較Table 1 Comparison of general information in each group

1.2.2 門靜脈灌注化療 術(shù)中選擇相應(yīng)的胃右靜脈、胃左靜脈進(jìn)行門靜脈灌注化療，靜脈插管困難者解剖胃網(wǎng)膜右靜脈，分離血管后置入內(nèi)徑為1.00 mm的硅膠管，灌注化療藥物為阿霉素40 mg、絲裂霉素8 mg、5－FU 500 mg，灌注結(jié)束后拔除導(dǎo)管，結(jié)扎靜脈后再行胃癌根治術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄患者術(shù)后有無(wú)出血、吻合口漏、腸穿孔、腸梗阻、腹腔化膿性感染等并發(fā)癥及不良反應(yīng);觀察并記錄患者血常規(guī)變化，術(shù)后第3天、第7天、第14天復(fù)查肝腎功能。

1.4 隨訪 以門診或電話方式進(jìn)行隨訪，隨訪3年，截止日期為2012－03－31。患者術(shù)后3年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，復(fù)查內(nèi)容包括查體、癌胚抗原 (CEA)測(cè)定、肝臟B超及上腹CT檢查，以了解肝轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)情況;記錄患者3年生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以 (±s)表示，采用單因素方差分析;計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)情況 術(shù)后各組患者均完成了隨訪，無(wú)失訪病例。A組肝轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)率為10.8%(4/37)，B組為 29.4% (10/34)、C組為 30.3%(10/33)、D組為56.3%(18/32)。各組肝轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=16.670，P＜0.05);其中 A組肝轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)率低于B組、C組和D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2值分別為3.873，4.142和 16.313，P＜0.05);B組和C組肝轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)率低于D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2值分別為4.861和4.461，P＜0.05)。

2.2 3年生存率 隨訪到截止日期，A組生存率為 91.9% (34/37)、B組為73.5%(25/34)、C組為 72.7% (24/33)、D組為46.9%(15/32)。各組3年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=17.352，P＜0.05);其中 A組3年生存率高于B組、C組和D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2值分別為4.254，4.510和16.894，P＜0.05);B組和C組3年生存率高于D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2值分別為4.905和4.524，P＜0.05)。

2.3 觀察指標(biāo) 各組患者手術(shù)切口均為Ⅰ期/甲級(jí)愈合。并發(fā)癥方面，A組出現(xiàn)吻合口漏1例，B組腸梗阻1例、腸穿孔1例，C組內(nèi)出血1例，D組吻合口漏1例、腸穿孔1例、腹腔內(nèi)感染2例;不良反應(yīng)方面，A組出現(xiàn)血常規(guī)或肝腎功能異常2例，惡心嘔吐2例，腹痛2例;B組出現(xiàn)血常規(guī)或肝腎功能異常2例，惡心嘔吐1例，腹痛反應(yīng)1例;C組出現(xiàn)惡心嘔吐2例，腹痛2例，均未影響術(shù)后化療;D組出現(xiàn)惡心嘔吐3例，腹痛2例。各組患者血常規(guī)及肝腎功能無(wú)明顯異常。

3 討論

目前東西方在D2根治性手術(shù)作為胃癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式上已初步達(dá)成共識(shí)［4－5］。進(jìn)展期胃癌多伴有區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中20%～80%的患者伴有腹腔內(nèi)脫落或游離的腫瘤細(xì)胞，是影響腫瘤復(fù)發(fā)及術(shù)后生存率的主要因素，而全身化療對(duì)降低局部復(fù)發(fā)率效果欠佳［6－7］。腹腔灌注化療可以在腹腔局部形成較高的藥物濃度并直接作用于癌細(xì)胞，對(duì)于術(shù)后殘留的微小轉(zhuǎn)移灶，尤其是腹膜轉(zhuǎn)移者，早期給予腹腔灌注化療療效較好。但傳統(tǒng)的腹腔內(nèi)灌注化療因藥物可被腹膜迅速吸收，控制效果常不滿意［8－9］。5－FU 緩釋劑區(qū)域性植入可在局部形成持續(xù)的較高的藥物濃度，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，5－FU緩釋劑區(qū)域性植入的有效藥物濃度可維持360 h以上，滲透擴(kuò)散半徑為 3 ～5 cm［10］。

陳積賢等［11］研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者探查前門靜脈血癌細(xì)胞陽(yáng)性率為53%，而探查后升高為81%，考慮與手術(shù)操作和擠壓等有關(guān)，其使癌細(xì)胞脫落增加，進(jìn)而導(dǎo)致肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移。趙增順等［12］對(duì)胃癌患者門靜脈血單細(xì)胞轉(zhuǎn)移進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其門靜脈血癌細(xì)胞總陽(yáng)性率達(dá)60%。早期解決進(jìn)展期胃癌患者肝內(nèi)轉(zhuǎn)移對(duì)延長(zhǎng)患者生存率十分重要。門靜脈灌注化療可預(yù)防腫瘤細(xì)胞在門靜脈系統(tǒng)內(nèi)著床并抑制初期腫瘤細(xì)胞的增殖，可減少化療藥物在外周血和其他部位的擴(kuò)散，進(jìn)而降低了不良反應(yīng)發(fā)生率［13－14］，其應(yīng)用在大腸癌的治療中較為廣泛且技術(shù)相對(duì)成熟，而關(guān)于胃癌門靜脈灌注化療的研究報(bào)道較少。門靜脈灌注化療有置泵和術(shù)中一次性灌注等途徑，但各有優(yōu)缺點(diǎn)，5－FU緩釋劑區(qū)域性植入可彌補(bǔ)術(shù)中門靜脈一次性灌注化療的不足。

本研究采用門靜脈灌注化療聯(lián)合5－FU緩釋劑區(qū)域性植入治療進(jìn)展期胃癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)A組患者肝轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)率顯著低于B組、C組和D組，且B組和C組顯著低于D組，表明門靜脈灌注化療聯(lián)合5－FU緩釋劑區(qū)域性植入治療可顯著降低進(jìn)展期胃癌患者肝轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)率，效果優(yōu)于單純門靜脈灌注化療或5－FU緩釋劑區(qū)域性植入。對(duì)患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，A組患者3年生存率顯著高于B組、C組和D組，且B組和C組高于D組，表明門靜脈灌注化療聯(lián)合5－FU緩釋劑區(qū)域性植入治療可顯著提高進(jìn)展期胃癌患者3年生存率。各組患者術(shù)后切口愈合良好，雖有不同程度的并發(fā)癥及不良反應(yīng)出現(xiàn)，但均未影響治療，且血常規(guī)及肝腎功能無(wú)明顯異常，表明門靜脈灌注化療聯(lián)合5－FU緩釋劑區(qū)域性植入治療安全可行，且操作簡(jiǎn)單、定位準(zhǔn)確，值得臨床推廣應(yīng)用。

但本研究樣本例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，對(duì)門靜脈灌注化療聯(lián)合5－FU緩釋劑區(qū)域性植入治療進(jìn)展期胃癌的遠(yuǎn)期療效和確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

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Regional Sustained－release Chemotherapy Combined with Interventional Therapy in Treatment of Gastric Cancer

SHAO Hua，HE Zhi－jun，MIAO Yong －chang，et al.Department of Gastrointestinal Surgery，the Second Hospital of Lianyungang，Lianyungang 222006，China

s】 Objectives To explore the effect of 5－fluorouracil(5－FU)sustained release chemotherapy coupled with interventional therapy in treating gastric cancer(GC).Methods A total of 136 GC patients were divided into groups A(n=37，given chemotherapies of combined portal vein infusion and sustained－release 5－FU)，B(n=34，given 5－FU chemotherapy)，C(n=33，given portal vein infusion)，D(n=32，given operation).All patients were given standard D2 radical surgery based on tumor sites and invading degrees，and 6－cycle FOLFOX6 chemotherapy regime 4 weeks after operation.Complications，adverse reactions and changes of blood and functions of liver and kidney were observed.Three－ year survival rates recorded.ResultsAll groups completed follow － ups，without loss to follow cases.The rate of hepatic metastasis and local failure was 4/37 in group A，10/34 in group B，10/33 in group C，18/32 in group D，the difference was significant(χ2=16.670，P ＜0.05);thereinto lower in group A than in groups B，C，D(χ2=3.873，4.142，16.313，respectively，P ＜0.05);lower in groups B，C than in group D(χ2=4.861，4.461，respectively，P ＜0.05).Three－year survival rate was 34/37 in group A，25/34 in group B，24/33 in group C，15/32 in group D，the difference was significant(χ2=17.352，P ＜0.05);thereinto higher in group A than in groups B，C，D(χ2=4.254，4.510，16.894，respectively，P ＜0.05)，higher in groups B，C than in group D(χ2=4.905，4.524，respectively，P ＜0.05).Each group had complications and adverse reactions，not influencing curative effects.ConclusionChemotherapy of combined portal vein infusion and 5 －FU，easy to operate，safe and feasible with accurate positioning，can reduce the rate of hepatic metastasis and local failure of advanced GC patients and is worth generalizing and applying clinically.

Stomach neoplasms;Chemotherapy，cancer，regional perfusion;Fluorouracil;Portal vein

R 735.2

B

1007－9572(2012)10－3405－03

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.10.067

222006江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院胃腸外科

2012－05－15;

2012－09－09)

(本文編輯:鹿飛飛)