鐘珊 周智 劉毅 羅玲 胡鵬 張大志 任紅

病毒、藥物、酒精、自身免疫性肝病、代謝性疾病等各種病因均可引起肝功損害，導(dǎo)致重度黃疸（總膽紅素＞171μmol/L），甚至肝衰竭而危及患者生命。由于多種致病因素參與，臨床缺乏 特異性治療，多以內(nèi)科藥物綜合治療為主。前列地爾具有改善肝臟微循環(huán)、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜和溶酶體膜、抑制活性氧的產(chǎn)生和免疫抑制作用、降低血清腫瘤壞死因子活性等多種作用[1-3]，能有效促進(jìn)肝細(xì)胞再生，同時還能通過擴(kuò)張腎血管，預(yù)防和減少肝腎綜合征等并發(fā)癥發(fā)生率[4]，是內(nèi)科治療重度肝細(xì)胞黃疸的主力藥物之一，尤其早期應(yīng)用能明顯降低重型肝炎病死率。

前列地爾注射液（凱時）的療效與安全性已得到廣泛認(rèn)可。本研究就新近上市的哈藥集團(tuán)生物工程有限公司生產(chǎn)的前列地爾注射液（曼新妥）對重度肝細(xì)胞性黃疸的治療與凱時進(jìn)行隨機(jī)對照研究，以評價曼新妥治療重度肝細(xì)胞性黃疸的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將總膽紅素≥171μmol/l定義為重度黃疸。采用前瞻性研究，收集2009年4月～2010年6月間于我科住院的重度肝細(xì)胞黃疸患者，采用隨機(jī)對照分組。所有病毒性肝炎診斷均符合2000年全國傳染病與寄生蟲學(xué)術(shù)會議修訂的病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷和分型[5]，自身免疫性肝炎診斷符合1999年國際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)制訂的評分診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，藥物性肝炎診斷按照Maria藥物性肝損害(1997年)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，甲亢性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)見參考文獻(xiàn)[8]。

1.2 治療方法 基礎(chǔ)治療：所有肝病患者均予以還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷等對癥、保護(hù)肝細(xì)胞，血漿、白蛋白支持治療。病毒性肝炎予以胸腺肽α1調(diào)節(jié)免疫，慢性乙型肝炎給予核苷類似物抗病毒治療，藥物性肝炎停止肝損害藥物，甲亢患者予以131I治療。原發(fā)性腹膜炎患者予以積極抗感染治療，并發(fā)肝性腦病患者予以門冬氨酸鳥氨酸、支鏈氨基酸、精氨酸、乳果糖抗肝性腦病治療。兩組在觀察期內(nèi)均未接受人工肝支持治療。

前列地爾治療：凱時或曼新妥10μg+5%葡萄糖250ml靜脈滴注2h，14d為1個療程，如果黃疸消退不滿意，再重復(fù)療程治療。

1.3 觀察指標(biāo) 治療期間密切觀察患者局部血管的情況，如有無紅腫、瘙癢等。同時記錄頭昏、頭痛、腹痛、上腹不適等情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

共選擇196例患者，男128例，女68例。其中慢性乙型肝炎重度71例，慢性重型乙型肝炎92例，藥物性肝炎16例，急性黃疸型戊型肝炎8例，自身免疫性肝炎7例，甲亢性肝損害2例。凱時組102例患者，曼新妥組94例患者，兩組在病例組成上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 曼新妥組與凱時組治療前基本資料比較（±s）

表1 曼新妥組與凱時組治療前基本資料比較（±s）

組別 例數(shù)年齡 治療前總膽紅素（μmol／L）治療前PTA（%）曼新妥組 94 42±16 400±141 39±12凱時組 102 41±14 390±165 39±12

2.1 兩組治療前后生化參數(shù)比較 見表2。曼新妥組治療后總膽紅素與同組治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.86，P<0.05）。治療前PTA與同組治療后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.87，P<0.05）。曼新妥組治療兩周后總膽紅素下降差值與凱時組比較，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.53，P>0.05）。兩周后PTA升值與凱時組比較，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.01，P>0.05）。

表2 曼新妥組與凱時組治療14d前后數(shù)據(jù)比較（±s）

表2 曼新妥組與凱時組治療14d前后數(shù)據(jù)比較（±s）

組別 例數(shù)總膽紅素（μmol／L） PTA（%）治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值曼新妥組 94 400±141 292±161 108±85 39±12 53±19 14±10凱時組 102 390±165 275±148 115±102 39±12 53±16 15±10

2.2 不良反應(yīng)與安全性 曼新妥組頭痛1例，腹瀉0例，腹脹1例，血管炎1例；凱時組頭痛2例，腹瀉1例，腹脹0例，血管炎0例。兩組不良反應(yīng)均發(fā)生率低，程度輕微，所有患者均能堅持治療，所有上述癥狀在停止用藥后均能自行緩解。

3 討論

重度肝細(xì)胞性黃疸的發(fā)生、發(fā)展與肝微循環(huán)障礙有著密切關(guān)系。而重度黃疸時，血小板計數(shù)減少，血栓素B2含量明顯升高，導(dǎo)致了肝臟微循環(huán)的障礙，血流淤滯，損傷毛細(xì)血管的排泄功，使結(jié)合膽紅素難以從膽道排泄造成黃疸進(jìn)行性加重和持久不退，是造成繼續(xù)加重肝細(xì)抱損傷的重要原因之一，而嚴(yán)重的肝細(xì)胞病變又使微循環(huán)障礙進(jìn)一步惡化[9]。因此，改善微循環(huán)能有效治療重度肝細(xì)胞性黃疸。除此之外，嚴(yán)重肝細(xì)胞損傷尤其是重型肝炎時，肝臟 Kupffer細(xì)胞功能嚴(yán)重受損，加之肝內(nèi)淤積的膽汁酸和膽紅素抑制Kupffer細(xì)胞的吞噬功能，來自門靜脈的大量內(nèi)毒素未經(jīng)解毒而入體循環(huán)，形成內(nèi)毒素血癥，從而激活內(nèi)毒素誘導(dǎo)的以TNF為核心的炎癥反應(yīng)[10]，又會加重微循環(huán)障礙。

前列腺素E1（PGE1）可作用于肝細(xì)胞膜及肝血管上的PGE1受體，通過舒張血管、減弱血小板聚集和血小板釋放反應(yīng)，防止血管內(nèi)凝血；調(diào)節(jié)前列環(huán)素與血栓素A2的平衡；調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞收縮，增加肝血竇血流量，起到改善肝微循環(huán)的作用。同時可以提高肝細(xì)胞的環(huán)磷腺苷水平而抑制磷酸脂酶A2活性，從而穩(wěn)定肝細(xì)胞膜。PGE1還可以促進(jìn)胰高血糖素的釋放，使膽汁分泌增加，加速肝內(nèi)毒性物質(zhì)的排泄，并能抑制TNF的釋放而保護(hù)肝細(xì)胞[11-13]。因此，PGE1能減少肝細(xì)胞損傷壞死、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、肝臟功能恢復(fù)和黃疸消退。前列地爾脂質(zhì)體注射液是將前列腺素E1封入直徑僅0.2μm的脂微球中，與傳統(tǒng)的PGE1制劑相比具有以下特點(diǎn)：（1）靶向性：脂微球以其特有的特性，易于聚集于病變部位；（2）持續(xù)性：在脂微球的屏障保護(hù)作用下，前列地爾在肺部的滅活明顯降低；（3）高效性：僅需傳統(tǒng)劑型1/10的給藥量；（4）低副作用：在脂微球的屏障保護(hù)下，明顯減少了前列地爾對血管的刺激和炎性反應(yīng)[14]。目前，前列地爾注射液已被廣泛用于重型肝炎、肝硬化、肝性腦病、肝腎綜合征以及肝移植等多個肝病領(lǐng)域[15]。

本研究比較了目前國內(nèi)兩個不同廠家的前列地爾注射液，從治療效果來看，兩組患者治療2周后血清膽紅素均有明顯下降，PTA有明顯上升，兩組總膽紅素下降差值以及PTA上升差值無明顯差異，說明兩組治療同樣能有效促進(jìn)肝細(xì)胞再生、迅速降低黃疸、改善患者預(yù)后。兩組患者治療中不良反應(yīng)輕微，耐受性良好，說明曼新妥與傳統(tǒng)所使用的凱時比較，同樣安全有效。

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