叢雪，王亞帝，哈敏文，劉維（.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤科，遼寧 錦州 00；.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院腫瘤科，遼寧 錦州 00）

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其中乳腺癌更是上升為導(dǎo)致女性死亡的首位惡性腫瘤[1]。雖然大部分乳腺癌患者對化療及放療和內(nèi)分泌治療敏感，但在臨床上筆者也發(fā)現(xiàn)部分患者治療效果差，其中相當(dāng)一部分是雌激素受體（Estrogen receptor，ER）、孕激素受體（Progesterone receptor，PR）及人表皮生長因子受體2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）均陰性（三陰性）的患者，國外也有相似的文獻(xiàn)[2]報道，三陰性乳腺癌是預(yù)后不良的指標(biāo)。這類乳腺癌患者對內(nèi)分泌治療不敏感[3]，HER-2陰性的患者由于缺乏相應(yīng)的靶點，對靶向治療（曲妥珠單抗等）無效[4]，因此三陰性乳腺癌患者應(yīng)用內(nèi)分泌及靶向治療效果十分不理想，且極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，容易對蒽環(huán)類（包括阿霉素等）及紫杉類（紫杉醇、多西他賽）產(chǎn)生耐藥，而卡培他濱單藥與卡培他濱聯(lián)合其他化療藥物在其一、二線治療中的作用逐漸被重視[5]。本研究觀察晚期三陰性乳腺癌患者應(yīng)用卡培他濱聯(lián)合順鉑的療效及毒副反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2009年7月－2011年8月48例患者（門診20例，住院28例），入選患者均為女性，絕經(jīng)前患者1例，絕經(jīng)后患者47例，平均年齡＞49歲，原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理學(xué)及免疫組化證實為晚期三陰性乳腺癌（ER、PR、HER-2均陰性，均為可評價的Ⅲ～Ⅳ期患者），轉(zhuǎn)移灶行CT、MRI或骨ECT檢查確診；有客觀觀察指標(biāo)可評價療效，全部病例均為復(fù)治患者，既往均接受過化療。本研究通過遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并且患者已簽署知情同意書。隨機均分為卡培他濱單藥組和聯(lián)合化療組。卡培他濱單藥組24例，年齡49～65歲，中位年齡56.4歲；聯(lián)合化療組24例，年齡50～62歲，中位年齡55.5歲。各組患者Karnofsky評分＞70分，預(yù)計生存期＞3個月，患者血常規(guī)及肝、腎功能均正常，無嚴(yán)重心肺疾患，心電圖正常，均能耐受化療。2組患者一般狀況比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。2組患者一般資料比較詳見表1。

表1 2組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups

1.2 治療方法

所有病例均作常規(guī)實驗室檢查等必要檢查，了解肝、腎、心等重要臟器功能、骨髓造血功能等?？ㄅ嗨麨I單藥組給予卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司）2500mg·m－2，分早晚2次口服，連服14 d，21 d為1個周期；同時給予維生素B6片120mg·d－1（分3次口服），在出現(xiàn)Ⅰ度手足綜合征時給予中藥浸泡手足，tid。聯(lián)合化療組給予卡培他濱+順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司）方案，卡培他濱1250mg·m－2，分2次口服，連續(xù)服用14 d；順鉑30mg·m－2，靜脈滴注d1～d3，同時需要水化、利尿、止吐等治療?；熃Y(jié)束24h后若出現(xiàn)Ⅱ度以上白細(xì)胞降低予以粒細(xì)胞集落刺激因子對癥治療。每周復(fù)查血象，每周期化療前復(fù)查生化指標(biāo)與腫瘤標(biāo)志物，每4～6周復(fù)查影像學(xué)作療效評價。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

療效評價參照實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南）:（1）目標(biāo)病灶的評價:測量所有目標(biāo)病灶的最長徑，并計算所有目標(biāo)病灶的最長徑之和，與基線狀態(tài)的最長徑之和相比。腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)如下:完全緩解（CR）指所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（PR）指基線病灶最大徑之和至少減少30%；進展（PD）指基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)一個或多個新病灶；穩(wěn)定（SD）指介于部分緩解和疾病進展之間。（2）非目標(biāo)病灶的評價:完全緩解（CR）即所有非目標(biāo)病灶消失和腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常；未完全緩解/穩(wěn)定（IR/SD）即一個或多個非目標(biāo)病灶持續(xù)存在和（或）腫瘤標(biāo)志物高于正常；PD即出現(xiàn)一個或多個新病灶和/或已有的目標(biāo)病灶明確進展。有效率＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比描述，2組間比較用χ2檢驗；計量資料以表示，2組間比較用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較

2組48例患者均可進行療效評價，卡培他濱單藥組與聯(lián)合化療組完成治療療程數(shù)分別為（4.2±0.9）和（4.0±0.7）個療程?？ㄅ嗨麨I單藥組與聯(lián)合化療組有效率分別為29.2%和33.4%。截至2011年8月10日，卡培他濱單藥組24例患者中位疾病進展時間（TTP）為5個月，1年生存率為65.7%；聯(lián)合化療組24例患者中位TTP為6個月，1年生存率為67.7%。2組患者有效率比較無顯著性差異（P＞0.05），詳見表2。

表2 2組患者療效比較Tab 2 Comparison of therapeutic efficacy between 2 groups

2.2 毒副反應(yīng)

2組毒副反應(yīng)比較詳見表3。

表3 2組患者治療相關(guān)毒副反應(yīng)比較Tab 3 Comparison of treatment-related toxic side effects between 2 groups

3 討論

近年來，乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其主要治療措施為手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌及分子靶向治療等綜合治療。由于腫瘤的異質(zhì)性及各種危險因素的存在，仍有為數(shù)較多的患者在術(shù)后及術(shù)后輔助化療后的2～3年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，尤其是三陰性患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移幾率更高。目前，臨床對三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌仍無一種有效、易耐受且方便的方案。因此，有必要對新的用藥方案進行評估，以促進合理選擇化療方案，提高化療療效。Sirohi等[6]發(fā)現(xiàn)，在新輔助化療中三陰性乳腺癌對含鉑類藥物的化療反應(yīng)率高達(dá)88%。動物實驗也顯示，三陰性乳腺癌對鉑類藥物有較高的敏感性。卡培他濱是一種新型氟尿嘧啶類藥物，經(jīng)口服在腸道吸收后，通過3個酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶（5-FU），具有模擬持續(xù)靜脈輸注的抗腫瘤作用[7]。由于最后一步酶促反應(yīng)需要的胸苷磷酸化酶在腫瘤組織的含量明顯高于正常組織，使卡培他濱在腫瘤組織能優(yōu)先轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU，這決定了卡培他濱對腫瘤的高度選擇性[8]。由于其療效確切、給藥方便、安全等優(yōu)勢，常常成為醫(yī)師和患者的第一選擇。因此，筆者觀察了卡培他濱聯(lián)合順鉑治療晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的療效，以供臨床醫(yī)師參考。

順鉑是細(xì)胞周期非特異性藥物，進入腫瘤細(xì)胞水解為羥烴氨鉑后，以單鏈內(nèi)聯(lián)結(jié)構(gòu)與DNA交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA復(fù)制，可用于細(xì)胞周期的任意時相，尤其對有絲分裂及DNA合成期細(xì)胞殺滅作用更強[9]。正在進行的Ⅱ期臨床試驗NCT00483223旨在研究順鉑作為一線化療藥物，在三陰性乳腺癌中的總緩解率。

本研究應(yīng)用的卡培他濱與順鉑均是晚期乳腺癌化療的有效藥物，卡培他濱聯(lián)合順鉑較單用卡培他濱提高了治療三陰性乳腺癌的療效，卡培他濱單藥組有效率為29.2%，中位TTP為5個月，1年生存率為65.7%；聯(lián)合化療組有效率為33.4%，中位TTP為6個月，1年生存率為67.7%。卡培他濱單藥組Ⅲ度手足綜合征多于聯(lián)合化療組；聯(lián)合化療組出現(xiàn)的毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)（如惡心、嘔吐）、白細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低、乏力等。以上毒副反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均可好轉(zhuǎn)。

綜上所述，卡培他濱聯(lián)合順鉑對晚期三陰性乳腺癌有一定療效，且安全性較好，但由于本研究病例數(shù)較少，需要擴大病例數(shù)進行進一步臨床觀察。

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