朱 峰, 羅聲政, 鄭 萍, 宛新建, 李 雷, 陸倫根

（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科, 上海 200080）

幽門(mén)螺桿菌（helicobacter pylori, Hp）感染與消化性潰瘍的發(fā)生密切相關(guān), Hp根除也已成為公認(rèn)的消化性潰瘍治療的關(guān)鍵措施，但不同方法對(duì)老年人消化性潰瘍（peptic ulcer in the aged, PUA）患者Hp根除率及潰瘍愈合率的臨床療效差異、首次Hp感染根除失敗后二次補(bǔ)救治療效果如何等報(bào)道不多。本文對(duì)PUA患者上述問(wèn)題進(jìn)行了初步研究, 為臨床PUA伴Hp感染患者根除治療提供指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

納入上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院2009年7月至2010年7月間261例經(jīng)胃鏡下確診為PUA（胃潰瘍、十二指腸潰瘍, 年齡≥60歲）且經(jīng)尿素酶法明確合并Hp感染的患者。排除標(biāo)準(zhǔn): 消化性潰瘍合并活動(dòng)性出血、穿孔或幽門(mén)梗阻; 惡性腫瘤; 相關(guān)藥物過(guò)敏; 治療前 4周內(nèi)服用質(zhì)子泵抑制（proton pump inhibitor, PPI）或H2受體拮抗劑、鉍劑、抗生素; 重要臟器功能不全; 妊娠期或哺乳期。潰瘍愈合標(biāo)準(zhǔn)為自覺(jué)癥狀消失, 潰瘍面愈合; Hp根除標(biāo)準(zhǔn)為13C呼氣試驗(yàn)陰性。將患者隨機(jī)分為PPI三聯(lián)1周療法（n=130）及鉍劑三聯(lián)1周療法（n=131）。兩組病例在年齡、性別、病程、病種以及煙酒嗜好上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05; 表1）。

1.2 治療方法

PPI三聯(lián)療法: 奧美拉唑（常州第四制藥廠）20 mg＋克拉霉素（美國(guó)雅培制藥有限公司）0.5 g＋阿莫西林（香港聯(lián)邦制藥有限公司）1.0 g, 每日2次, 口服;鉍劑三聯(lián)療法: 枸櫞酸鉍鉀（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠）0.22 g＋克拉霉素0.5 g＋阿莫西林1.0 g, 每日2次, 口服。兩組療程均為1周, 其后繼續(xù)進(jìn)行4周正規(guī)抗?jié)冎委煟≒PI聯(lián)合胃粘膜保護(hù)劑）, 停藥1個(gè)月后復(fù)查胃鏡, 比較兩種方法Hp根除率及潰瘍愈合率的差異。對(duì)Hp首次根除失敗患者, 再次隨機(jī)行包含左氧氟沙星的10日序貫療法（前5日給予奧美拉唑20 mg＋阿莫西林1.0 g, 每日2次, 口服; 后5日給予奧美拉唑20 mg＋克拉霉素0.5 g, 每日2次, 口服, 并給予左氧氟沙星0.5 g, 每日1次, 口服）或PPI、鉍劑四聯(lián)1周療法（奧美拉唑20 mg＋枸櫞酸鉍鉀0.22 g＋克拉霉素0.5 g＋阿莫西林1.0 g, 每日2次, 口服）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析包括符合方案（per protocol, PP）群組分析和意向治療（intention-to-treat, ITT）群組分析。采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩種方法進(jìn)行Hp感染根除療效比較

結(jié)果顯示, 兩組各有 3例患者失訪(fǎng), 相比于鉍劑三聯(lián)療法, 無(wú)論按ITT還是PP群組分析, PPI三聯(lián)療法 Hp根除率及潰瘍愈合率均高于鉍劑三聯(lián)組（P＜0.05）; 不良反應(yīng)輕微, 包括口苦、納差、惡心、嘔吐、頭暈等, 無(wú)需特殊處理, 未停藥, 兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異（P＞0.05；表2）。

2.2 兩種補(bǔ)救方法進(jìn)行Hp感染根除療效比較

結(jié)果顯示, 兩組各有 1例患者失訪(fǎng), 對(duì)于首次三聯(lián)療法失敗者以10日序貫療法補(bǔ)救Hp根除率較高（P＜0.05）; 不良反應(yīng)包括口苦、納差、惡心、嘔吐、頭暈頭痛, 10日序貫療法發(fā)生率較四聯(lián)療法低（P＜0.05；表3）。

表1 患者一般資料Table 1 General data of patients

表2 不同方法進(jìn)行Hp感染根治并停藥1個(gè)月后療效觀察Table 2 Effect of different method for Hp eradication and ulcer healing one month after drug withdrawal

表3 不同補(bǔ)救方法行Hp感染根治1月后療效觀察Table 3 Effect of different redemy method for Hp eradication one month after therapy

3 討 論

Hp可導(dǎo)致多種胃十二指腸疾病, 是消化性潰瘍的主要致病因素之一[1]。流行病學(xué)提示, Hp感染呈全球性分布, 人類(lèi)感染率在50%以上, 尤其在發(fā)展中國(guó)家, 感染率高達(dá)80%[2], 且隨著人口老齡化進(jìn)程,消化性潰瘍發(fā)病率逐年上升。根除Hp已成為消化性潰瘍的主要治療措施之一, 并成為預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。目前PUA患者合并Hp感染的根除國(guó)內(nèi)未見(jiàn)系統(tǒng)報(bào)道。

PPI或鉍劑聯(lián)合兩種抗生素的1周療法是目前公認(rèn)的根除Hp感染的一線(xiàn)方案[3,4]。盡管PPI、鉍劑聯(lián)合兩種抗生素的四聯(lián)療法也被看作一線(xiàn)方案, 但對(duì)于老年患者, 需考慮老年人藥物代謝過(guò)程中相關(guān)特點(diǎn), 如藥物吸收減少、代謝和排泄緩慢、不良反應(yīng)隨藥物種類(lèi)和數(shù)量增多而增加等因素。我們對(duì)PUA首次Hp感染者首選PPI或鉍劑聯(lián)合兩種抗生素1周療法進(jìn)行觀察, 結(jié)果表明, 兩種療法不良反應(yīng)發(fā)生率相似（P＞0.05）, 但PPI三聯(lián)療法Hp感染根除率及潰瘍愈合率明顯增高（P＜0.05）。這主要由于PPI通過(guò)強(qiáng)烈抑酸效應(yīng), 提高了胃腔內(nèi)pH值, 不利于Hp生長(zhǎng), 此外, 在pH＞4的基礎(chǔ)上能充分發(fā)揮阿莫西林、克拉霉素的抗菌活性。

研究也證實(shí), 相當(dāng)一部分PUA患者首次Hp根除失敗, 甚至有些患者潰瘍內(nèi)鏡下已經(jīng)愈合, 但 Hp檢測(cè)仍為陽(yáng)性, 考慮與目前常用的抗生素如克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑等耐藥性大幅增加有關(guān)[5,6]。對(duì)于此類(lèi)患者, 我們比較了包含左氧氟沙星的10日序貫療法（前 5日給予奧美拉唑 20 mg＋阿莫西林1.0 g, 每日2次, 口服; 后5日給予奧美拉唑20 mg＋克拉霉素0.5 g, 每日2次, 口服, 并給予左氧氟沙星0.5 g, 每日1次, 口服）和PPI、鉍劑四聯(lián)療法（奧美拉唑20 mg＋枸櫞酸鉍鉀0.22 g＋克拉霉素0.5 g＋阿莫西林1.0 g, 每日2次, 口服）進(jìn)行補(bǔ)救, 結(jié)果表明, 10日序貫補(bǔ)救療法 Hp根除率較為滿(mǎn)意（P＜0.05）, 不良反應(yīng)發(fā)生率也較低（P＜0.05）, 考慮這是由于左氧氟沙星為廣譜喹喏酮類(lèi)抗生素, 對(duì)多數(shù)革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性菌具有殺菌活性, 生物利用度高且耐受性好[7]。藥敏實(shí)驗(yàn)證實(shí), 對(duì)克拉霉素及甲硝唑同時(shí)耐藥, 但對(duì)左氧氟沙星敏感的患者其Hp根除率高達(dá)92%[8]。目前部分歐美國(guó)家已推薦左氧氟沙星作為Hp二線(xiàn)根除治療方案的備選抗生素[1,9]。但本研究中老年患者四聯(lián)療法進(jìn)行 Hp根除補(bǔ)救不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)36.8%, 值得重視。我們發(fā)現(xiàn)通過(guò)適當(dāng)延長(zhǎng)療程且包含左氧氟沙星的 3種Hp高敏感性抗生素輪換使用, 可有效提高補(bǔ)救效應(yīng), 且不良反應(yīng)較輕, 但確切機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。

總之, 我們的研究初步表明, PPI三聯(lián)療法可作為PUA合并Hp感染的首選根除方法, 有較高的潰瘍愈合率和 Hp感染根除率; 首次根除失敗者可優(yōu)先改用包含左氧氟沙星的10日序貫療法進(jìn)行補(bǔ)救。但由于樣本量較小, 尚需進(jìn)行更大規(guī)模的臨床和基礎(chǔ)研究并闡明機(jī)制。

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