方偉達(dá) 韓懿 何科 牛剛

[摘要] 目的 探討不同方案的新輔助化療對(duì)局部晚期或巨塊形Ⅰb~Ⅲa期宮頸癌的治療的療效。方法 回顧性研究2002～2006年我院185例Ⅰb~Ⅲa宮頸鱗狀上皮癌患者，按新輔助化療方式分為三組，組1：動(dòng)脈灌注卡鉑，組2：動(dòng)脈灌注卡鉑+紫杉醇，組3：靜脈滴注卡鉑+紫杉醇；隨后行根治性手術(shù)，術(shù)后隨訪5年。比較各組間療效、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及生存時(shí)間。 結(jié)果 化療療效情況：組1與組2之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組與組3之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組1、2較組3新輔助化療術(shù)后宮旁累及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）； 三組復(fù)發(fā)率分別是1.78%、0、4.47%，三組間差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 3種新輔助化療對(duì)于局部晚期宮頸癌能有效縮小腫瘤體積、提高手術(shù)切除率、降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；卡鉑單藥動(dòng)脈灌注化療方案是對(duì)宮頸鱗癌新輔助化療有效的方案。

[關(guān)鍵詞] 子宮頸鱗癌；新輔助化療；卡鉑；紫杉醇

[中圖分類號(hào)] R737.33[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701（2012）16-0026-03

Comparison of therapeutic effects between different types of neoadjuvant chemotherapy on squamous cell carcinoma of cervix

FANG Weida1 HAN Yi1 HE Ke2 NIU Gang2

1.Department of Oncology, Kaiping Central Hospital in Guangdong Province, Kaiping 529300, China; 2.Department of Gynaecology, the First Affiliated Hospital Sun Yatsen University, Guangzhou 510080, China.

[Abstract] Objective To compare the therapeutic effect between different types of neoadjuvant chemotherapy on bulky or locally advanced cervical cancer. Methods A retrospective study was carried out on 185 patients with stage Ⅰb~Ⅲa cervical squamous cell carcinoma admitted to our hospital from 2002 to 2006. The patients were divided into 3 groups according to the types of neoaduvant chemotherapy. group 1: carboplatin intra-arterial infusion；group 2: carboplatin+ paclitaxel intra-arterial infusion; group3: carboplatin+paclitaxel intra-venous infusion. All patients received operation after chemotherapy and were followed up for 5 years. There were no significant difference between the 3 groups in age, FIGO stage or pathology (P ＞ 0.05). Results Staitsical index includes multiple prognosis factors such as parametrial involvement, lymphatic metastasis, surgical margin, side effect, recession rate and survival rate. There were significant difference in parametrial involvement (P ＜ 0.05), lymphatic metastasis (P ＜ 0.05) and tumor size ＜0.002). There were no significant difference in side effect, surgical margin. The recurrence rate in 3 groups were 1.78%, 0, 4.47% respectively. Conclusion Three program of neoadjuvant chemotherapy were safe and effective for locally advanced cervical cancer, reduced the relapse and metastasis. Single agent of carboplatin intra-arterial infusion is effective on squamous cell carcinoma of cervix.

[Key words] Squamous cell carcinoma of cervix; Neoaduvant chemotherapy; CBP; PTX

宮頸癌是全球婦女中僅次于乳腺癌的第二位最常見的惡性腫瘤，在我國(guó)婦科惡性腫瘤發(fā)病率中居第一位[1]。目前國(guó)內(nèi)發(fā)病率約9.98/10萬，死亡率為3.89/10萬[2]，宮頸癌治療方式早、中期仍以外科手術(shù)治療和放療為首選，其選擇與臨床分期、分化程度、腫瘤大小等因素有關(guān)?；熥鳛榫C合治療的一部分，過去主要應(yīng)用于中、晚期宮頸癌的姑息性治療，目前經(jīng)過大量的臨床試驗(yàn)結(jié)果確定了化療在宮頸癌治療中的地位，并且越來越重視新輔助化療的作用。雖然多數(shù)資料顯示，NACT對(duì)Ⅰb2期、Ⅱa 期、部分Ⅱb期宮頸癌，尤其是巨塊型（最大徑≥4 cm）患者獲益， 但至今仍然沒有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案和給藥方式[3]。本實(shí)驗(yàn)對(duì)Ⅰb～Ⅲa 期巨塊型宮頸鱗癌應(yīng)用3種新輔助化療方式，觀察療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1999 年1 月～2006 年12 月我院診治的 185例腫瘤直徑＞4 cm 的Ⅰb2～Ⅲa 期巨塊型宮頸癌初治患者，年齡30～65 歲， 中位年齡45 歲。治療前均進(jìn)行體檢及血常規(guī)、血生化、心電圖檢查。所有患者均有可測(cè)量病灶大小的結(jié)果，且經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)。采用國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）提出的宮頸癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[4]，按照新輔助化療方式及方案分為三組，組1：動(dòng)脈灌注卡鉑，組2：動(dòng)脈灌注卡鉑+紫杉醇，組3：靜脈滴注卡鉑+紫杉醇。見表1。

1.2 治療方法

在紫杉醇治療前6 h 口服地塞米松10 mg，治療前30～60 min口服苯海拉明20 mg， 靜注西咪替丁300 mg 或雷尼替丁50 mg。其中介入組118例（組1：56例，組2：62例），采用Sheldinger 技術(shù)從一側(cè)股動(dòng)脈穿刺插管至對(duì)側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈，注射造影劑顯影盆腔血供后，再進(jìn)入對(duì)側(cè)子宮動(dòng)脈，然后灌注化療藥物，最后以明膠海綿栓塞。同法處理另一側(cè)。操作完成后加壓包扎，肢體制動(dòng)24 h?；煼桨福喊?∶1 雙側(cè)子宮動(dòng)脈介入藥物，卡鉑300 mg/m2或卡鉑300 mg/m2+紫杉醇135 mg/m2，d2、3 常規(guī)水化3 d，21 d為一周期，共2個(gè)周期。靜脈化療組67例（組3），方案：將紫杉醇用生理鹽水或5%葡萄糖鹽水稀釋, 靜滴監(jiān)護(hù)3 h?？ㄣK（波貝）靜滴：每次（AUC2）100 mg/m2，1 次/d，連用5 d為1個(gè)療程。21 d為一周期，共2個(gè)周期。

患者完成2周期化療后，結(jié)合淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁侵犯等情況，對(duì)CR及PR者行廣泛子宮切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中行雙側(cè)髂總淋巴結(jié)冰凍切片活檢, 陽性者需行腹主動(dòng)脈旁淋巴清掃術(shù)。如果患者年齡＜40歲，術(shù)中卵巢冰凍切片陰性則保留單側(cè)或雙側(cè)卵巢，并移位至同側(cè)結(jié)腸旁溝第12肋緣下。術(shù)后記錄每例患者的術(shù)中出血量、手術(shù)標(biāo)本的脈管癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、陰道切緣、宮旁浸潤(rùn)等情況。病理為宮頸低分化鱗癌者術(shù)后繼續(xù)予BP方案化療3周期, 對(duì)有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮頸肌層浸潤(rùn)＞1/2、脈管內(nèi)有癌栓、宮旁有癌浸潤(rùn)者則加用放療。

1.3 療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

所有患者可測(cè)量病灶均有化療前的基線測(cè)量，完成2周期化療后根據(jù)術(shù)后標(biāo)本測(cè)量腫瘤大小。腫瘤體積計(jì)算公式：V=長(zhǎng)×寬×直徑×0.5233。療效評(píng)定采用腫瘤客觀療效判斷標(biāo)準(zhǔn)（WHO）分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）和進(jìn)展（PD）。總有效率RR的（CR＋PR）%。毒性反應(yīng)按照WHO 抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定[5]。

1.4 隨訪

術(shù)后1年每3個(gè)月隨訪1 次,隨訪內(nèi)容包括體檢、血常規(guī)、肝腎功能、盆腔檢查、陰道涂片細(xì)胞學(xué)、胸部X 線片及腹部B超等檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，化療前后腫瘤直徑變化、術(shù)中出血量比較用t檢驗(yàn)，有效率、預(yù)后不良因素（包括脈管癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤(rùn)、陰道切緣陽性）和化療不良反應(yīng)的發(fā)生率用Fishers 精確概率法。P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前新輔助化療療效

三組的腫瘤療效如表2所示，三組中所有患者均接受子宮廣泛切除加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，手術(shù)切除率100%。組1、組2、組3的平均腫瘤縮小率分別為67.22%、68.89%，59.67%，組1與組2之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組與組3之間組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 三組化療療效比較

注：組1的有效率與組2相比，P ＞ 0.05；組1與組3比較，P ＜ 0.05；組2與組3相比， P ＜ 0.05

2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)情況

組1與組2宮旁浸潤(rùn)和脈管癌栓的發(fā)生率明顯低于組3（P ＝ 0.013；P ＝ 0.015），而組3在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于組1和組2，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.703；P = 0.081）；三組術(shù)后均無陰道切緣陽性病例。見表3。

表3 三組轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)情況比較（n）

2.3 生存率的比較

全部病例均進(jìn)行隨訪, 隨訪時(shí)間為60～108個(gè)月, 中位隨訪時(shí)間83.5個(gè)月。至本文統(tǒng)計(jì)時(shí)均存活, 組1中1例，組3中2例腫瘤復(fù)發(fā)行放療治療。組3中有1例復(fù)發(fā)接受化療。組2患者中無復(fù)發(fā)。3組復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 化療毒副反應(yīng)

主要為骨髓抑制和消化道反應(yīng)。消化道反應(yīng)主要是惡心、嘔吐,但程度較輕,三組Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。骨髓抑制Ⅱ級(jí)共39例，應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子治療后均恢復(fù)正常。組3骨髓抑制Ⅱ級(jí)反應(yīng)發(fā)生率高于組1與組2，見表4。所有病例均無重度化療反應(yīng)（WHO 分級(jí)Ⅳ度）和遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)。

表4 三組化療副反應(yīng)比較（n）

3 討論

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）是指惡性腫瘤在手術(shù)或放療等局部治療開始前, 先給予全身化療, 也稱為先期化療，屬于化療一種方式。在手術(shù)前腫瘤血供未受影響的情況下進(jìn)行化療, 進(jìn)入瘤體的化療藥物濃度較高, 抑制腫瘤的效果好[11]。其主要意義：① 降低臨床分期，提高手術(shù)切除率及減少手術(shù)損傷；② 減少手術(shù)過程中的腫瘤細(xì)胞播散機(jī)會(huì)；③ 消滅微小轉(zhuǎn)移，減少不良預(yù)后因素，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生存率[6]。

本研究患者術(shù)前采取新輔助化療，化療總有效率為93%。全部病例均行廣泛性子宮切除加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后標(biāo)本的病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者共54 例, 轉(zhuǎn)移率29%，組3較組2、組1患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低（P ＜ 0.05），證明全身靜脈化療對(duì)巨塊型的Ⅰb期和局部有轉(zhuǎn)移的中晚期患者可降低臨床分期、降低盆腔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率、宮旁受侵率和血管間隙受侵率，從而提高局控率、降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、提高患者生存期。

新輔助化療術(shù)前周期選擇參考于月成等研究[7]，為減少腫瘤化療后耐藥株產(chǎn)生，我們選擇術(shù)前先化療2周期，手術(shù)選擇在第2 次化療后10～14 d左右進(jìn)行, 既避開骨髓抑制期, 又避免化療后長(zhǎng)時(shí)間引起的組織機(jī)化給手術(shù)帶來困難。

已有研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌的化療多為以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療, 鉑類聯(lián)合紫杉醇、拓?fù)涮婵?、長(zhǎng)春新堿等方案在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示出令人鼓舞的結(jié)果，但是對(duì)于最佳化療方案尚無統(tǒng)一意見。有報(bào)道紫杉醇單藥治療對(duì)于晚期宮頸癌有效率僅為10%[8]；卡鉑、紫杉醇聯(lián)合治療用于進(jìn)展性和復(fù)發(fā)性宮頸癌，有效率達(dá)60%[9]；也有研究報(bào)道[10]以TP 為新輔助化療方案治療宮頸癌，總有效率高達(dá)91%。

本研究中組1與組2均為動(dòng)脈灌注化療，其中卡鉑的劑量相同，組2中增加紫杉醇，結(jié)果顯示兩組在腫瘤術(shù)前腫瘤緩解率、術(shù)中病理情況、副反應(yīng)等各項(xiàng)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示術(shù)前單藥卡鉑動(dòng)脈灌注化療不但為患者節(jié)約了費(fèi)用，而且取得良好效果。本研究中化療毒性反應(yīng)主要為骨髓抑制和消化道反應(yīng),多數(shù)患者可耐受，且患者均無重度化療反應(yīng)和毒性反應(yīng)。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示, 局部晚期的宮頸癌術(shù)前輔助化療是安全、有效、可行的，能提高其可手術(shù)率，降低高危因素（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤(rùn)、宮旁浸潤(rùn)等）的發(fā)生幾率，進(jìn)而提高局控率、降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、提高生存率；且單一用卡鉑即可獲得良好效果，對(duì)較年輕的患者, 還可提高生存質(zhì)量。對(duì)于介入、靜脈化療兩種給藥方式是否會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期生存期的差異，還有待進(jìn)一步觀察。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Patricia J．Eifel. 吳令英譯． 女性下生殖道腫瘤[M]. 北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：133-145.

[2]曹澤毅. 中華婦產(chǎn)科學(xué)[M]. 第2版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：2014-2015.

[3]余江濤，鄭飛云，林亞. 動(dòng)脈介入新輔助化療治療巨塊型宮頸癌60 例[J]. 腫瘤學(xué)雜志，2008，14（9）：695-698.

[4]萬德森. 臨床腫瘤學(xué)[M]. 第3版. 北京：科學(xué)出版社，2010：452.

[5]張志毅，章文華. 現(xiàn)代婦科腫瘤外科學(xué)[M]. 北京：科學(xué)出版社，2003：2402-2411.

[6]郝敏， 張娜. 宮頸癌新輔助化療與同步放化療[J]. 中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2010，26（3）：168-174.

[7]于月成，汪海丹，辛?xí)匝?，? 術(shù)前介入化療治療巨塊型宮頸癌52 例療效分析[J]. 第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，25（6）：559.

[8]Homesley HD， Meltzer NP， Nieves L， et al. A phase Ⅱ trial of weekly 1-hour paclitaxel as second-line therapy for endometrial and cervical cancer[J]. Int J Clin Oncol，2008，13（1）： 62-65.

[9]Secord AA，Havrilesky LJ，Carney ME，et al. Weekly low-dose paclitaxeland carboplatin in the treatment of advanced or recurrent cervical and endometrial cancer[J]. Int J Clin Oncol，2007，12（1）：31-36.

[10]Park DC，Kim JH，Lew YO，et al． Phase Ⅱ trial of neoadjuvant paclitaxel and cisplatin in uterine cervical cancer [J]. Gynecol Oncol，2004，92（1）：59-63．

[11]李艷兵，韓麗麗，李娟． 宮頸癌術(shù)前新輔助化療療效觀察[J]． 中國(guó)基層醫(yī)藥，2008，15（4）：609-610．

（收稿日期：2012-03-16）