楊欣

20D6年日本研究人員山中伸彌等人利用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體向成體細(xì)胞轉(zhuǎn)入四個(gè)基因(Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc)，重編程小鼠胚胎成纖維細(xì)胞和成體尾巴成纖維細(xì)胞(它們都是普通的成體細(xì)胞)，結(jié)果這些重編程的成體細(xì)胞呈現(xiàn)出類(lèi)似小鼠胚胎干細(xì)胞的特征。因此，這些細(xì)胞被稱(chēng)為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)，它們能夠通過(guò)生殖系傳遞，并形成后代的所有組織，這意味著它們存在多能性。2007年、2008年和2010年美國(guó)《科學(xué)》雜志都以iPSCs倒轉(zhuǎn)“生命時(shí)鐘”為由將其評(píng)選為年度十大科學(xué)突破。

能量代謝與細(xì)胞轉(zhuǎn)化

但是，普通的體細(xì)胞是如何逆轉(zhuǎn)而成為干細(xì)胞的卻一直是一個(gè)謎。為此，有人懷疑山中伸彌的研究并不真實(shí)。不過(guò)，后來(lái)，其他一些國(guó)家的研究人員采用同樣的方法也獲得了iPSCs，爭(zhēng)議之聲才有所平息。但是，體細(xì)胞是如何被誘導(dǎo)來(lái)重新編程并成為多能干細(xì)胞的，一直讓人捉摸不透。從2010年到2011年，陸續(xù)有一些研究證明，體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞要經(jīng)歷生物能量轉(zhuǎn)換。在這些研究結(jié)果基礎(chǔ)上，研究人員預(yù)測(cè)，未來(lái)，尤其是2012年研究人員將通過(guò)對(duì)干細(xì)胞代謝的深入研究來(lái)闡明普通細(xì)胞是如何轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞的，干細(xì)胞是如何自我調(diào)節(jié)和人工調(diào)節(jié)的。這類(lèi)研究能幫助人們弄清體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)成為干細(xì)胞的奧秘。

體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞的關(guān)鍵在于細(xì)胞重編程。而細(xì)胞重編程涉及多種分子機(jī)制，這些分子機(jī)制都屬于細(xì)胞代謝范疇。美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心的福爾米斯等人在2011年8月3日的《細(xì)胞代謝》上發(fā)表文章指出，細(xì)胞重編程導(dǎo)致了一種從氧化到糖分解的生物能量轉(zhuǎn)變狀態(tài)。這意味著，生物能量的轉(zhuǎn)變是細(xì)胞具有多能性的前提。這也可能是體細(xì)胞被誘導(dǎo)為多能干細(xì)胞(類(lèi)似干細(xì)胞)的基礎(chǔ)。

細(xì)胞代謝包括細(xì)胞生存的穩(wěn)定性、細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞分化等過(guò)程，這些過(guò)程必然涉及細(xì)胞重編程。在細(xì)胞代謝過(guò)程中，能量的產(chǎn)生和利用是一個(gè)關(guān)鍵因素，因?yàn)榧?xì)胞只有具備和利用能量，才能進(jìn)行細(xì)胞代謝。這正如人體必須有能量吸收和轉(zhuǎn)化才能維持生命的功能一樣。近年來(lái)的一些研究表明，體細(xì)胞主要是利用線(xiàn)粒體的氧化磷酸化獲得能量，而誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的產(chǎn)生則依賴(lài)于糖酵解。

福爾米斯等人則證明，在細(xì)胞重編程階段，體細(xì)胞中成熟的富含嵴(線(xiàn)粒體內(nèi)膜向基質(zhì)折褶形成的結(jié)構(gòu))的形態(tài)向誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)的很不成熟和缺乏嵴的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變。而葡萄糖利用和乳酸鹽產(chǎn)物在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中比在體細(xì)胞中多，而且誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中的氧消耗較少。

蛋白質(zhì)組代謝的分析也表明，相對(duì)于其親本成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞提升了糖分解酶的水平并且降低了電子傳遞鏈的水平。而且，通過(guò)增加介質(zhì)葡萄糖水平來(lái)刺激糖酵解也增加了細(xì)胞重編程的效率，反之，抑制糖酵解則降低細(xì)胞重編程效率。這與其他一些研究的結(jié)果相同或相似。

糖酵解是關(guān)鍵

所有這些研究結(jié)果都指向一個(gè)方向，誘導(dǎo)體細(xì)胞重編程而成為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞是與大量的生物能量重組相聯(lián)系的，其本質(zhì)是，促進(jìn)體細(xì)胞線(xiàn)粒體氧化向依賴(lài)糖酵解的多能化狀態(tài)轉(zhuǎn)化。最為重要的是，細(xì)胞中糖酵解變化是在細(xì)胞的多能化標(biāo)記獲得之前發(fā)生的。使用四甲基羅丹明乙酯(TMRM)熒光染色法，可以觀(guān)察細(xì)胞內(nèi)部并測(cè)量線(xiàn)粒體，研究人員由此發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞重組期間(對(duì)細(xì)胞轉(zhuǎn)入Oct4、Sox2、Klf-4和c-Myc基因7天后)，糖酵解的基因表達(dá)增多。這個(gè)時(shí)間是在多能化的基因表達(dá)之前。而多能化基因表達(dá)是在轉(zhuǎn)入Oct4、Sox2、Klf-4和c-Myc基因14天之后。

因此，如果一些基因能誘導(dǎo)體細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞重新編程而生成誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，則必須依賴(lài)細(xì)胞代謝，這一代謝的本質(zhì)是采用糖酵解生成的能量來(lái)促成的。換句話(huà)說(shuō)，線(xiàn)粒體潛能和糖酵解基因的表達(dá)先于多能化基因的表達(dá)。盡管福爾米斯等人的研究和其他類(lèi)似的研究證明了這一點(diǎn)，但是，關(guān)于干細(xì)胞代謝的其他很多問(wèn)題還有待探討。例如，這一代謝的詳細(xì)時(shí)間周期，如何測(cè)定糖酵解蛋白的表達(dá)或酶的功能等，都是需要繼續(xù)研究的。這些因素可能聯(lián)合作用才導(dǎo)致了體細(xì)胞必須經(jīng)歷線(xiàn)粒體氧化到糖酵解的能量轉(zhuǎn)化，以便將細(xì)胞重編程到多能狀態(tài)，而生物能量的轉(zhuǎn)化可能只是其中的原因之一。

因此，要弄清體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為多能干細(xì)胞的重要作用和機(jī)理，還有很長(zhǎng)的路要走。這也是未來(lái)干細(xì)胞研究可能在這方面出現(xiàn)重大進(jìn)展的原因。

[責(zé)任編輯]張?zhí)锟?/p>