劉 健，楊小玉，夏威威，董 健，楊茂光，矯健航

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院骨科，吉林 長春 130033)

脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)通常會(huì)導(dǎo)致患者損傷部位支配的感覺及運(yùn)動(dòng)功能完全或部分喪失，進(jìn)而給社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。然而，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后其損傷的軸突自發(fā)性再生能力十分有限，同時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)、外環(huán)境中存在很多抑制軸突再生的因素，因此脊髓損傷后功能恢復(fù)一直是神經(jīng)科學(xué)研究的難點(diǎn)之一。多年來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)一直被認(rèn)為是缺乏自身調(diào)整和適應(yīng)能力的結(jié)構(gòu)系統(tǒng)。在過去的近30年里[1]，人們逐漸轉(zhuǎn)變對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳統(tǒng)看法，并提出中樞神經(jīng)系統(tǒng)是一種具有可塑性的器官，在遇到環(huán)境變遷或損傷時(shí)具有調(diào)節(jié)和適應(yīng)的能力，通過未損傷的健存神經(jīng)元及軸突側(cè)支發(fā)芽并長入已失神經(jīng)支配的區(qū)域重新建立神經(jīng)環(huán)路等方式代償機(jī)體本已損傷的感覺及運(yùn)動(dòng)功能，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的這種性能被稱為神經(jīng)可塑性。這種神經(jīng)可塑性因遠(yuǎn)離損傷部位形成軸突側(cè)支連接，故可以更好地免受損傷局部抑制性環(huán)境所導(dǎo)致的軸突生長及延長受限等影響，但成年人和動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的軸突再生和延長能力有限，所以如何提高這種神經(jīng)可塑性的能力成為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的關(guān)鍵。大量研究由此展開，經(jīng)過不斷的探索發(fā)現(xiàn)：針對失神經(jīng)支配區(qū)效應(yīng)器的功能鍛煉、神經(jīng)營養(yǎng)因子以及細(xì)胞或組織移植等方法可以有效提高機(jī)體的神經(jīng)可塑性能力。

1 神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié)功能恢復(fù)和神經(jīng)環(huán)路重構(gòu)的形成條件

由于成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的軸突再生能力十分有限，故任何脊髓損傷后自發(fā)性感覺運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)均可視為軸突或樹突延長連接導(dǎo)致神經(jīng)環(huán)路重構(gòu)的結(jié)果[2]。這些神經(jīng)環(huán)路的重構(gòu)發(fā)生于從脊髓到腦干再到丘腦以及感覺運(yùn)動(dòng)皮層的多個(gè)水平[3]。主要包括突觸重構(gòu)、軸突發(fā)芽和神經(jīng)發(fā)生幾個(gè)重要的部分，在神經(jīng)環(huán)路重構(gòu)的過程中這三方面缺一不可。

1.1 突觸重構(gòu)脊髓灰質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞的樹突被認(rèn)為是突觸的目標(biāo)區(qū)域，所以脊髓神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)的改變一部分來自于突觸的重塑。大量研究證據(jù)表明：中樞神經(jīng)系統(tǒng)樹突可塑性改變是對周圍環(huán)境異常、感覺運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)、皮質(zhì)或周圍神經(jīng)損傷[4]以及脊髓損傷后做出的反應(yīng)。Kim等[5]通過大鼠脊髓半切模型發(fā)現(xiàn)：未損傷側(cè)的脊髓灰質(zhì)內(nèi)錐體神經(jīng)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)發(fā)生了改變，而且通過于半切部位移植大鼠胚胎組織以及給予神經(jīng)營養(yǎng)蛋白NT-3等方法可以促進(jìn)這種形態(tài)學(xué)變化的發(fā)生[6]。

1.2 軸突發(fā)芽盡管文獻(xiàn)中涉及脊髓損傷后自發(fā)性軸突再生的證據(jù)很少，但大量研究證實(shí)軸突出芽是損傷后突觸適應(yīng)和代償?shù)闹饕绞?。值得注意的是，再生和出芽是有區(qū)別的兩種過程。軸突再生是指損傷離斷的軸突在其斷端重新生長的過程，而軸突出芽是指未損傷的軸突通過側(cè)支發(fā)芽生長延伸的過程[2]。脊髓損傷后會(huì)導(dǎo)致星形膠質(zhì)瘢痕的形成，而這種膠質(zhì)瘢痕會(huì)形成強(qiáng)大的物理和化學(xué)障礙作用從而阻礙軸突再生。但是軸突發(fā)芽可以發(fā)生于遠(yuǎn)離膠質(zhì)瘢痕的部位，這被認(rèn)為是強(qiáng)化健存的神經(jīng)進(jìn)行代償性連接從而重構(gòu)神經(jīng)環(huán)路的關(guān)鍵所在[7-8]。Bareyre等[9]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)：損傷成年大鼠胸段脊髓后，未損傷側(cè)大鼠頸段脊髓皮質(zhì)脊髓束出現(xiàn)軸突發(fā)芽并長入對側(cè)與脊髓固有束神經(jīng)元形成連接，同時(shí)這些連接形成了支配大鼠下肢運(yùn)動(dòng)功能的新的神經(jīng)環(huán)路，而且伴有大鼠行為學(xué)上的恢復(fù)。Ballerman等[7]進(jìn)行大鼠胸髓半切術(shù)后發(fā)現(xiàn)：網(wǎng)狀脊髓束內(nèi)出現(xiàn)了軸突發(fā)芽，同時(shí)也伴有行為學(xué)恢復(fù)。大多數(shù)有關(guān)損傷誘導(dǎo)的軸突發(fā)芽均來自于大鼠方面的研究，但還未見出版物或?qū)嶒?yàn)的直接證據(jù)表明這種損傷誘導(dǎo)的軸突發(fā)芽具有種屬特異性。

1.3 神經(jīng)發(fā)生正常情況下成年哺乳動(dòng)物神經(jīng)發(fā)生主要位于大腦區(qū)域，主要包括室下區(qū)、海馬區(qū)、嗅球等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的邊緣區(qū)域通過特定類型的損傷或疾病誘導(dǎo)也出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生[10-11]。盡管具體神經(jīng)發(fā)生的機(jī)制還不清楚，但卻說明中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以對特定的病理改變產(chǎn)生反應(yīng)并引起神經(jīng)形成。最近的研究[12]發(fā)現(xiàn):在缺血性紋狀體動(dòng)物模型中可以明顯發(fā)現(xiàn)神經(jīng)形成，而且這些新形成的神經(jīng)具有良好的生理作用、神經(jīng)元形態(tài)和突觸表型。在對很多種屬動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)研究[13-14]中發(fā)現(xiàn)：在正常情況下成年動(dòng)物脊髓不能有新的神經(jīng)形成；但最近的研究顯示：通過特殊類型的脊髓損傷或相關(guān)疾病的誘導(dǎo)可以誘導(dǎo)脊髓內(nèi)神經(jīng)發(fā)生。當(dāng)直接暴力作用于脊髓時(shí)，大量的神經(jīng)膠質(zhì)產(chǎn)生于損傷區(qū)域，結(jié)果導(dǎo)致膠質(zhì)瘢痕形成[15]，瘢痕中的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放相關(guān)因子阻止軸突發(fā)芽以及其他再生相關(guān)的過程[16]。因此，在一些對脊髓半切或后角損傷的動(dòng)物模型研究時(shí)，由于大量膠質(zhì)瘢痕出現(xiàn)所以未能發(fā)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生，但Vessal等[14]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：當(dāng)損傷發(fā)生于脊髓外或瘢痕形成很小或缺失時(shí)，由于脊髓后角損傷所引起的拇、示、中指的感覺障礙得到很好的恢復(fù)，并且存在明顯的神經(jīng)形成；研究還發(fā)現(xiàn)：脊髓后根損傷不僅可以誘導(dǎo)脊髓神經(jīng)發(fā)生，還可以誘導(dǎo)相應(yīng)感覺運(yùn)動(dòng)皮層神經(jīng)發(fā)生。這說明脊髓后根損傷可以誘導(dǎo)其投射路徑多個(gè)部位的神經(jīng)發(fā)生。

2 促進(jìn)神經(jīng)可塑性改變的方法

成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏軸突再生和出芽的能力，很大程度上是由于損傷后機(jī)體釋放或上調(diào)大量抑制性因子所致。盡管對這些因子具體完整的作用機(jī)制仍不完全清楚，但是通過不斷研究發(fā)現(xiàn)：很多方法可以很好地放大這種神經(jīng)可塑性改變，更大程度上促進(jìn)軸突發(fā)芽和神經(jīng)環(huán)路重構(gòu)。

2.1 功能練習(xí)很多研究記錄了中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后通過功能練習(xí)提高神經(jīng)可塑性進(jìn)而促進(jìn)功能恢復(fù)方面的內(nèi)容。將嚙齒類動(dòng)物飼養(yǎng)于一些特定的容器中，這些容器可以增強(qiáng)動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)功能或者促進(jìn)感覺和認(rèn)知能力的提高，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：動(dòng)物的大腦皮層大小、樹狀分支數(shù)量以及海馬區(qū)的神經(jīng)發(fā)生均有明顯提高[17-18]，這些強(qiáng)化的環(huán)境可以促進(jìn)脊髓損傷[19]以及腦中風(fēng)后[20]運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，加之給予感覺功能的刺激以及特殊的鍛煉方式，可以有效地恢復(fù)腦損傷后運(yùn)動(dòng)功能的缺失[21]。但是，這些干預(yù)更偏向于一些機(jī)體移動(dòng)或自主機(jī)械運(yùn)動(dòng)方面，對于脊髓損傷后一些精細(xì)的技巧性的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)仍存在爭議。一些研究報(bào)告[22]指出：中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后功能的恢復(fù)主要需要一些特殊的傷后功能訓(xùn)練，頸脊髓損傷后取物功能的恢復(fù)需要通過強(qiáng)化抓取訓(xùn)練來實(shí)現(xiàn)，而并非通常進(jìn)行的階梯爬行實(shí)驗(yàn)。同樣，腦中風(fēng)后先于抓取訓(xùn)練進(jìn)行機(jī)械轉(zhuǎn)輪的跑步練習(xí)對恢復(fù)前肢的類似于爬樓梯的功能有積極意義，但對于姿勢性支持或階梯爬行等功能卻沒有任何實(shí)際作用[23]。有些學(xué)者[24]認(rèn)為：單純的跑步練習(xí)對于恢復(fù)大鼠前肢的運(yùn)動(dòng)功能貢獻(xiàn)很小。

這些功能訓(xùn)練的潛在機(jī)制可能包括上調(diào)神經(jīng)生長因子的表達(dá)、重組脊髓內(nèi)有關(guān)運(yùn)動(dòng)功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等[25]。盡管脊髓損傷后通過跑步訓(xùn)練促進(jìn)功能恢復(fù)的成功率十分顯著，但針對頸脊髓損傷后手和上肢功能恢復(fù)的康復(fù)治療方案還未見系統(tǒng)的研究。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后手和上肢功能恢復(fù)的有效治療結(jié)果大部分來自于腦中風(fēng)和腦外傷，近來約束性功能訓(xùn)練(CIMT)誘導(dǎo)功能恢復(fù)的治療方法成為一種有效促進(jìn)皮質(zhì)脊髓束投射路徑功能重組的重要方法[26]。由于頸脊髓損傷后即使是手部很小的功能恢復(fù)也可以導(dǎo)致患者明顯的生活質(zhì)量的改善，Girgis等[22]探索了動(dòng)物模型脊髓損傷后前爪功能訓(xùn)練的治療效果，實(shí)驗(yàn)中損傷大鼠脊髓后索中的皮質(zhì)脊髓束以及紅核脊髓束，并利用實(shí)物小球抓取實(shí)驗(yàn)對大鼠前爪進(jìn)行功能練習(xí)，6周后發(fā)現(xiàn)這種功能練習(xí)可以上調(diào)大腦皮質(zhì)內(nèi)的生長相關(guān)蛋白-43(GAP-43)的表達(dá)水平，促進(jìn)損傷部位近端的皮質(zhì)脊髓束軸突發(fā)芽，修復(fù)大腦皮質(zhì)的管理區(qū)域，更重要的是使運(yùn)動(dòng)功能得以有效的恢復(fù)。Maier等[27]通過對大鼠行椎體切斷術(shù)建立單側(cè)皮質(zhì)脊髓束損傷模型，同時(shí)術(shù)后利用管型石膏固定健側(cè)前肢來觀察傷側(cè)前爪和上肢的功能恢復(fù)，并采用基因芯片技術(shù)分析術(shù)后功能訓(xùn)練誘導(dǎo)的大鼠脊髓組織基因表達(dá)改變情況，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):約束性功能訓(xùn)練3周大鼠傷側(cè)前爪和上肢的功能得到明顯恢復(fù)，同時(shí)基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)大鼠生長因子、黏附和導(dǎo)向分子以及與突觸形成有關(guān)的分子均有明顯變化，功能訓(xùn)練對脊髓損傷后調(diào)控軸突生長和延長以及軸突導(dǎo)向方面有重要影響。

2.2 神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)營養(yǎng)因子家族主要包括神經(jīng)生長因子(NGF)、腦源性生長因子(BDNF)、以及神經(jīng)營養(yǎng)因子-3、-4、-5，這些神經(jīng)營養(yǎng)因子可以通過結(jié)合神經(jīng)元表面的受體(trk tyrosine 激酶、p75NGF-R)來增強(qiáng)神經(jīng)元的存活。近來針對神經(jīng)營養(yǎng)因子對脊髓神經(jīng)元可塑性作用的研究顯示：中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)損傷后可以上調(diào)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)水平。大量研究結(jié)果顯示：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生長因子可以調(diào)節(jié)脊髓神經(jīng)的發(fā)育和存活。

脊髓損傷后軸突發(fā)芽能力十分有限，這種能力的喪失可能與缺乏生長因子、抑制性分子的存在以及物理障礙阻擋軸突生長和延伸有關(guān)[28]。近年來，很多研究在脊髓損傷動(dòng)物模型中應(yīng)用生長因子或抗抑制性分子來提高代償性軸突發(fā)芽的能力。Bareyre等[29]應(yīng)用髓磷脂相關(guān)神經(jīng)抑制蛋白Nogo的單克隆抗體IN-1進(jìn)行實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)在錐體束損傷模型中皮質(zhì)脊髓束的軸突發(fā)芽能力得到明顯提高，同時(shí)大鼠的運(yùn)動(dòng)功能也明顯恢復(fù)。在同樣的動(dòng)物模型中，Benowitz等[30]在大腦感覺運(yùn)動(dòng)皮層處輸注肌苷，發(fā)現(xiàn)失神經(jīng)支配的的脊髓內(nèi)部出現(xiàn)了大量的皮質(zhì)脊髓束軸突發(fā)芽。Zhou等[31]在大鼠錐體束水平單側(cè)損傷皮質(zhì)脊髓束的模型中利用腺病毒轉(zhuǎn)染NT-3基因并使其在脊髓損傷部位神經(jīng)元高表達(dá)，3周后發(fā)現(xiàn)未損傷側(cè)的皮質(zhì)脊髓束開始出現(xiàn)軸突發(fā)芽并延伸穿越脊髓中線到達(dá)損傷側(cè)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。Jeffery等[32]指出：中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突可以對局部環(huán)境的改變產(chǎn)生發(fā)芽等反應(yīng)，而損傷則是對這一反應(yīng)的最好刺激。Jeffery等應(yīng)用NT-3在紅核脊髓束切除的動(dòng)物模型中誘導(dǎo)同側(cè)未損傷皮質(zhì)脊髓束軸突側(cè)支發(fā)芽并長入損傷側(cè)失神經(jīng)支配區(qū)域。還有一些研究顯示：神經(jīng)生長因子可以對神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生作用，可以增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突的生長能力。Kwon等[33]報(bào)道:直接于紅核局部應(yīng)用BDNF可以刺激紅核脊髓束神經(jīng)元內(nèi)GAP-43的表達(dá),在急性或慢性脊髓損傷處移植周圍神經(jīng)并且上調(diào)生長相關(guān)蛋白基因的表達(dá),可以明顯促進(jìn)紅核脊髓束軸突的再生和發(fā)芽。研究[34]顯示：將重組BDNF蛋白或分泌BDNF的纖維母細(xì)胞植入皮質(zhì)，可以很好地挽救由于軸突切斷術(shù)所誘導(dǎo)的皮質(zhì)脊髓束神經(jīng)元。而且，將重組BDNF蛋白注入損傷的紅核脊髓束神經(jīng)元局部可以刺激紅核脊髓束神經(jīng)元內(nèi)GAP-43和Tα1-tubulin 2種與再生相關(guān)基因的表達(dá)，同時(shí)還可以阻止由于軸突損傷導(dǎo)致的神經(jīng)萎縮。與BDNF相似，細(xì)胞源性生長因子(GDNF)可以防止由于軸突損傷而導(dǎo)致的皮質(zhì)脊髓束神經(jīng)元細(xì)胞死亡，同時(shí)促進(jìn)損傷的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元軸突生長[35]。Lu等[36]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：將陽離子脂質(zhì)體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)染GDNF基因植入脊髓損傷部位，可以導(dǎo)致?lián)p傷的皮質(zhì)脊髓束明顯再生，并可以穿越損傷部位至遠(yuǎn)端5～9 mm。

3 其 他

科學(xué)實(shí)驗(yàn)和臨床研究均證明了神經(jīng)源性和非神經(jīng)源性組織以及細(xì)胞組織移植對改善脊髓損傷后功能障礙和提高生活質(zhì)量是十分可行的方法。而且，這些包括組織和細(xì)胞移植的方法在脊髓損傷后的病理生理、可塑性、軸突出芽再生和功能恢復(fù)方面都已有顯著的突破。通常應(yīng)用的移植組織類型包括周圍神經(jīng)、脊髓或大腦的胚胎組織；細(xì)胞類型包括：施萬細(xì)胞、嗅鞘神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞及骨髓基質(zhì)細(xì)胞等。近年來，通過對腦中風(fēng)患者的大腦影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：提高腦組織特定區(qū)域的活性有助于患者相應(yīng)皮質(zhì)支配的功能活動(dòng)明顯恢復(fù)[37]，這些方法主要是指對大腦皮層特定區(qū)域電刺激和經(jīng)顱磁刺激[38]等。

4 小 結(jié)

脊髓損傷后的神經(jīng)可塑性改變一直是科研人員不斷探討和摸索有關(guān)神經(jīng)功能修復(fù)的熱點(diǎn)之一，目前的治療方法主要圍繞改善和提高軸突發(fā)芽和神經(jīng)環(huán)路重構(gòu)中的一個(gè)或幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，但由于參與這一過程的因素繁多，所以未來探索神經(jīng)可塑性改變的完整機(jī)制以及制定綜合有效的治療方案才是解決脊髓損傷后功能修復(fù)的關(guān)鍵所在。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Celnik PA,Cohen LG.Modulation of motor function and cortical plasticity in health and disease[J].Resto Neurol Neurosci,2004,22(3-5):261-268.

[2]Darian-Smith C.Synaptic plasticity,neurogenesis,and functional recovery after spinal cord injury[J].Neuroscientist,2009,15 (2):149-165.

[3]Hickmott PW,Ethell IM.Dendritic plasticity in the adult neocortex[J].Neuroscientist，2006，12(1):16-28.

[4]Jones TA,Schallert T.Use dependent growth of pyramidal neurons after neocortical damage[J].J Neurosci，1994，14(4):2140-2152.

[5]Kim BG,Dai HN,McAtee M,et al.Remodeling of synaptic structures in the motor cortex following spinal cord injury[J].Exp Neurol,2006，198(2):401-415.

[6]Kim BG,Dai HN,McAtee M,et al.Modulation of dendritic spine remodeling in the motor cortex following spinal cord injury:effects of environmental enrichment and combinatorial treatment with transplants and neurotrophin-3[J].J Comp Neurol,2008，508(3):473-486.

[7]Ballermann M,Fouad K.Spontaneous locomotor recovery in spinal cord injured rats is accompanied by anatomical plasticity of reticulospinal fibers[J].Eur J Neurosci,2006，23(8):1988-1996.

[8]Fouad K,Tse A.Adaptive changes in the injured spinal cord and their role in promoting functional recovery[J].Neurol Res,2008，30(1):17-27.

[9]Bareyre FM,Kerschensteiner M,Raineteau O,et al.The injured spinal cord spontaneously forms a new intraspinal circuit in adult rats[J].Nat Neurosci,2004，7(3):269-277.

[10]Ohori Y,Yamamoto S,Nagao M,et al.Growth factor treatmentand genetic manipulation stimulate neurogenesis andoligodendrogenesis by endogenous neural progenitors in the injured adult spinal cord[J].J Neurosci,2006，26(46):11948-11960.

[11]Hou SW,Wang YQ,Xu M,et al.Functional integration of newly generated neurons into striatum after cerebral ischemia in the adult rat brain[J].Stroke,2008，39(10):2837-2844.

[12]Toni N,Laplagne DA,Zhao C,et al.Neurons born in the adult dentate gyrus form functional synapses with target cells[J].Nat Neurosci,2008，11(8):901-907.

[13]Yang H,Lu P,McKay H,et al.Endogenous neurogenesis replaces oligodendrocytes and astrocytes after primate spinal cord injury[J].J Neurosci,2006，26(8):2157-2166.

[14]Vessal M,Aycock A,Garton MT,et al.Adult neurogenesis in primate and rodent spinal cord:comparing a cervical dorsal rhizotomy with a dorsal column transection[J].Eur J Neurosci,2007，26(10):2777-2794.

[15]Fitch MT,Silver J.CNS injury,glial scars,and inflammation:inhibitory extracellular matrices and regeneration failure[J].Exp Neurol,2008，209(2):294-301.

[16]Barkho BZ,Song H,Aimone JB,et al.Identification of astrocyte-expressed factors that modulate neural stem/progenitor cell differentiation[J].Stem Cells Dev,2006，15(3):407-421.

[17]van Praag H,Shubert T,Zhao C,et al.Exercise enhances learning and hippocampal neurogenesis in aged mice[J].J Neurosci,2005,25(38):8680-8685.

[18]Nithianantharajah J,Hannan AJ.Enriched environments,experience-dependent plasticity and disorders of the nervous system[J].Nat Rev Neurosci,2006,7(9):697-709.

[19]Engesser-Cesar C,Anderson AJ,Basso DM,et al.Voluntary wheel running improves recovery from a moderate spinal cord injury[J].Neurotrauma,2005，22(1)：157-171.

[20]Komitova M,Zhao LR,Gid? G,et al.Postischemic exercise attenuates whereas enriched environment has certain enhancing effects on lesioninduced subventricular zone activation in the adult rat[J].Eur J Neurosci,2005，21(9)： 2397-2405.

[21]Maegele M,Lippert-Gruener M,Ester-Bode T,et al.Multimodal early onsetstimulation combined with enriched environment is associated with reduced CNS lesion volume and enhanced reversal of neuromotor dysfunction after traumatic brain injury in rats[J].Eur J Neurosci,2005，21(9)：2406-2418.

[22]Girgis J,Merrett D,Kirkland S,et al.Reaching training in rats with spinal cord injury promotes plasticity and task specific recovery[J].Brain,2007，130(11)：2993-3003.

[23]Ploughman M,Attwood Z,White N,et al.Endurance exercise facilitates relearning of forelimb motor skill after focal ischemia[J].Eur J Neurosci,2007，25(11)： 3453-3460.

[24]Marin R,Williams A,Hale S,et al.The effect of voluntary exercise exposure on histological and neurobehavioral outcomes after ischemic brain injury in the rat[J].Physiol Behav,2003，80(2/3)：167-175.

[25]Griesbach GS,Hovda DA,Molteni R,et al.Voluntary exercise following traumatic brain injury:brain-derived neurotrophic factor upregulation and recovery of function[J].Neuroscience,2004，125(1):129-139.

[26]Ramanathan D,Conner JM,Tuszynski MH.A form of motor cortical plasticity that correlates with recovery of function after brain injury[J].Proc Natl Acad Sci USA,2006，103(30):11370-11375.

[27]Maier IC，Baumann K，Thallmair M,et al.Constraint-induced movement therapy in the adult rat after unilateral corticospinal tract injury[J].Neuroscience,2008,28(38):9386 -9403.

[28]Schwab ME.Repairing the injured spinal cord[J].Science,2002，295(5557):1029-1031.

[29]Bareyre FM,Haudenschild B,Schwab ME.Long-lasting sprouting and gene expression changes induced by the monoclonal antibody IN-1 in the adult spinal cord[J].J Neurosci,2002，22(16):7097-7110.

[30]Benowitz LI,Goldberg DE,Madsen JR,et al.Inosine stimulates extensive axon collateral growth in the rat corticospinal tract after injury [J].Proc Natl Acad Sci USA，1999,96(23):13486 -13490.

[31]Zhou L,Baumgartner BJ,Hill-Felberg SJ,et al.Neurotrophin-3 expressed in situ induces axonal plasticity in the adult injured spinal cord [J].J Neurosci,2003，23(4):1424 -1431.

[32]Jeffery ND,Fitzgerald M.Effects of red nucleus ablation and exogenous neurotrophin-3 on corticospinal axon terminal distribution in the adult rat[J].Neuroscience,2001，104(2):513-521.

[33]Kwon BK,Liu J,Messerer C,et al.Survival and regeneration of rubrospinal neurons 1 year after spinal cord injury[J].Proc Natl Acad Sci USA,2002，99(5):3246-3251.

[34]Lu P,Blesch A,Tuszynski MH.Neurotrophism without neurotropism:BDNF promotes survival but not growth of lesioned corticospinal neurons[J].J Comp Neurol.2001，436(4):456-470.

[35]Blesch A,Tuszynski MH.GDNF gene delivery to injured adult CNS motor neurons promotes axonal growth,expression of the trophic neuropeptide CGRP,and cellular protection[J].J Comp Neurol,2001，436(4):399-410.

[36]Lu KW,Chen ZY,Jin DD,et al.Cationic liposome-mediated GDNF gene transfer after spinal cord injury [J].J Neurotrauma,2002，19(9):1081-1090.

[37]Lotze M,Markert J,Sauseng P,et al.The role of multiple contralesional motor areas for complex hand movements after internal capsular lesion[J].J Neurosci,2006，26(22):6096-6102.

[38]Nishimura Y,Isa T.Compensatory changes at the cerebral cortical level after spinal cord injury[J].Neuroscientist,2009,15 (5):436-444.