北京市藥品審評中心（100053）張?zhí)K 田曉娟 周立新 佟利家

人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）自2008年4月公開了關(guān)于指導(dǎo)原則Q11原料藥開發(fā)與制造指南的概念性文件后[1]，正式啟動了對Q11文件的起草制訂工作。2012年5月10日，在其官方網(wǎng)站最終發(fā)布了ICH-Q11第四階段文件，標(biāo)志著該指南的編寫工作業(yè)已全部完成，并建議ICH三個締約國（歐、美、日）的藥監(jiān)部門開始采用。近年CDE參考Q1～Q10文件已陸續(xù)發(fā)布多篇解讀文章及指導(dǎo)原則。2010年9月，我國國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布《藥用原輔材料備案管理規(guī)定（征求意見稿）》，并于2011年度再次對其公開征求意見，擬借鑒國外DMF經(jīng)驗對我國現(xiàn)行原輔料包材注冊制度進行改革，該規(guī)定總則第四條明確了原料藥將按照《藥品注冊管理辦法》實行注冊管理，同時申報資料實行備案管理的改革方向，表明了我國與國際通行原輔料管理模式的進一步接軌，同時也需要我國原料藥研發(fā)生產(chǎn)的技術(shù)要求與國際水平的進一步看齊，而此時ICH-Q11的出臺，對于我國原料藥研發(fā)生產(chǎn)及注冊監(jiān)管必將產(chǎn)生較深遠(yuǎn)的影響[2]。ICH-Q11是在之前發(fā)布的系列指南基礎(chǔ)上，針對化學(xué)與生物原料藥研發(fā)制造編寫的指南文件。全文共11個章節(jié)，包括：①簡介：簡要介紹文件的目的用途。②范圍：明確文件適用范圍。③制造工藝開發(fā)：對原料藥具體開發(fā)方式進行了明確要求。對與藥品相關(guān)的原料藥質(zhì)量、工藝開發(fā)工具、開發(fā)方法、原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）和原料藥CQA相關(guān)的物料屬性和工藝參數(shù)、設(shè)計空間等概念進行闡述。④制造工藝與工藝控制描述：描述了在原料藥CTD格式文件中第3.2.S.2.2節(jié)的注冊申報技術(shù)要求。⑤起始物料和源物料選擇：主要描述了化學(xué)合成原料藥、半合成原料藥起始物料和生物產(chǎn)品源物料的選擇依據(jù)及申報信息要求。⑥控制策略：主要描述了原料藥開發(fā)控制策略的方法、開發(fā)控制策略的考慮以及在上市授權(quán)申請的CTD格式文件原料藥部分中，應(yīng)當(dāng)提交的信息等內(nèi)容。明確提出ICH M4Q建議控制策略的各個元素報告應(yīng)分別體現(xiàn)到CTD格式文件的各部分，如制造工藝和工藝控制的描述（3.2.S.2.2）、原料控制（3.2.S.2.3）等。⑦工藝驗證/評價：這一章主要描述上市注冊申請的CTD格式文件原料藥部分中工藝驗證/評價（2.3.S.2.5）應(yīng)當(dāng)提交的內(nèi)容，本章的內(nèi)容主要來自ICH的Q7、Q8、Q6b以及Q5b、Q5d。⑧生產(chǎn)工藝開發(fā)及相關(guān)信息在CTD格式文件中的遞交：具體規(guī)定在CTD格式文件原料藥部分各相關(guān)研究信息的歸屬章節(jié)。重點明確了質(zhì)量風(fēng)險管理與工藝開發(fā)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）、設(shè)計空間及控制策略等內(nèi)容的書寫要求。⑨生命周期管理：主要是ICH-Q9與Q10所描述的產(chǎn)品生命周期在原料藥開發(fā)方面的具體應(yīng)用。其規(guī)范了原料藥在生命周期內(nèi)的持續(xù)改進、驗證以及變更等內(nèi)容。⑩實例：具體例舉了5個案例以解讀本指南文件。分別包括化學(xué)原料藥的物料屬性和工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）之間的關(guān)系、使用質(zhì)量風(fēng)險管理支持工藝參數(shù)的生命周期管理、生物產(chǎn)品原料藥單元操作設(shè)計空間的介紹、如何恰當(dāng)?shù)剡x擇起始物料及選擇關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的控制要素小結(jié)。術(shù)語：共對13個Q11文件中使用的術(shù)語進行定義。其中真正新定義的有2個，即化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟（Chemical Transformation Step）與制造平臺（Platform Manufacturing）。

綜上所述，ICH-Q11文件闡述了原料藥開發(fā)的新模式，即采用質(zhì)量風(fēng)險管理手段關(guān)注原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），規(guī)范了原料藥在ICH的締約方注冊文件的要求，明確了相關(guān)研究內(nèi)容在CTD格式文件中的位置歸屬及要求，提出的設(shè)計空間、生命周期管理及起始物料選擇等理念更是具有現(xiàn)實指導(dǎo)作用。其正式發(fā)布對我國原料藥研發(fā)生產(chǎn)及注冊監(jiān)管是挑戰(zhàn)更是機遇，藥品生產(chǎn)企業(yè)及研發(fā)機構(gòu)應(yīng)認(rèn)真領(lǐng)會指南精髓，為切實提高原料藥及藥品制劑質(zhì)量奠定良好技術(shù)基礎(chǔ)。

附：ICH Quality Guidelines網(wǎng)址

http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html