北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心（100053）李衛(wèi)華

1 質(zhì)量管理體系的檢查

新版藥品GMP基于質(zhì)量風(fēng)險管理的原則貫穿于產(chǎn)品生產(chǎn)周期中[1]。質(zhì)量控制與質(zhì)量保證等質(zhì)量體系有效性方面，體現(xiàn)在對質(zhì)量保證體系構(gòu)成要素理解不清楚，把握不準(zhǔn)確，使用不熟練等。特別是對變更控制、偏差處理、糾正和預(yù)防措施（CAPA）方面，存在程序制定不夠完善，或未按制定的程序要求完成相應(yīng)工作的情況；對趨勢分析、警戒線、糾偏線、年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等新概念的應(yīng)用較為機(jī)械，未與自己的實(shí)際情況結(jié)合起來；對質(zhì)量風(fēng)險管理的使用尚處于初期，未完全與自己已有的經(jīng)驗(yàn)及產(chǎn)品或生產(chǎn)的實(shí)際情況結(jié)合。反映出目前企業(yè)尚未完全將藥品GMP的精髓有機(jī)地融入到其質(zhì)量體系管理的各個環(huán)節(jié)中，產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險管理還未得到有效貫徹。

1.1質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室檢查 實(shí)驗(yàn)室是質(zhì)量控制活動的主要載體，其核心目的在于獲取反映產(chǎn)品質(zhì)量的真實(shí)客觀的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，為質(zhì)量評估提供依據(jù)。

1.1.1檢驗(yàn)用儀器、設(shè)備應(yīng)與企業(yè)生產(chǎn)的品種相適應(yīng) 現(xiàn)場檢查應(yīng)關(guān)注檢驗(yàn)儀器、設(shè)備是否按操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃定期校準(zhǔn)和檢查、是否有記錄、是否有合格標(biāo)識。校準(zhǔn)記錄內(nèi)容是否符合要求。儀器、設(shè)備和日志內(nèi)容是否包括使用、清潔維護(hù)和編修情況、日期、時間、檢驗(yàn)的藥品名稱、規(guī)格和批號。

1.1.2試劑、試液和滴定液的管理 實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有試劑的管理規(guī)程，包括試劑的領(lǐng)用、登記、儲存、使用等規(guī)定。配制的試劑、試液和滴定液應(yīng)有配制記錄。標(biāo)簽上應(yīng)標(biāo)明名稱、貯存條件以及配制人和配制日期，滴定液還需要標(biāo)明濃度、校正因子及標(biāo)定條件。應(yīng)規(guī)定合理的有效期并按規(guī)定的條件貯存。

1.1.3標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾韀2]實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有標(biāo)準(zhǔn)品/對照品的管理規(guī)程，規(guī)定其接收、標(biāo)識、貯存、處置、分發(fā)等流程，是否按照規(guī)定的條件貯存和使用。企業(yè)自制的工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌罚欠癜凑战?jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存，是否用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，標(biāo)化的過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。

1.1.4培養(yǎng)基和檢定菌地管理 配制的培養(yǎng)基是否進(jìn)行了適用性檢查，并有相關(guān)記錄。培養(yǎng)基使用是否有記錄；檢定菌是否有保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應(yīng)記錄；檢定菌的標(biāo)識是否包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人，是否按照規(guī)定的條件貯存。

1.1.5檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)的調(diào)查 是否建立了檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程，出現(xiàn)OOS結(jié)果后，是否查看相應(yīng)的記錄。

1.1.6留樣要有代表性，每批均應(yīng)留樣成品為市售包裝，原料可采用模擬包裝。留樣是否有記錄、留樣量是否符合要求。

1.2持續(xù)穩(wěn)定性考察 由于產(chǎn)品研發(fā)階段獲取的藥品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有其局限性，商業(yè)化生產(chǎn)后需要繼續(xù)證明產(chǎn)品有效期內(nèi)的質(zhì)量?，F(xiàn)場檢查時應(yīng)關(guān)注考察的對象、時間、頻次、方案、報告。

1.3變更控制是保證產(chǎn)品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)的相關(guān)變更被及時有效的運(yùn)行、批準(zhǔn)、回顧和記錄，以確保質(zhì)量安全有效，并且符合注冊標(biāo)準(zhǔn)，所有變更應(yīng)能有效追溯?，F(xiàn)場檢查關(guān)注變更控制的操作規(guī)程和記錄。

1.4偏差管理是對生產(chǎn)或檢驗(yàn)過程中出現(xiàn)的或可能存在的影響產(chǎn)品質(zhì)量偏差進(jìn)行的處理程序。是否建立了偏差處理操作規(guī)程，包括偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施。查看相應(yīng)的偏差處理記錄。

1.5糾正措施與預(yù)防措施 糾正措施：消除已發(fā)現(xiàn)的不符合或其他不期望現(xiàn)象的根源所采取的行動。預(yù)防措施：消除潛在的不符合或其他不期望現(xiàn)象的根源所采取的行動。查看相應(yīng)的記錄。

1.6產(chǎn)品質(zhì)量回顧是對產(chǎn)品生產(chǎn)過程的原輔料、關(guān)鍵工藝控制參數(shù)、產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量檢測指標(biāo)、偏差及變更、產(chǎn)品穩(wěn)定性情況、管理及變更等情況進(jìn)行階段性的回顧總結(jié)。有力于質(zhì)量的風(fēng)險控制、質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)和提高?，F(xiàn)場檢查關(guān)注企業(yè)是否有文件規(guī)定了產(chǎn)品質(zhì)量回顧的相關(guān)內(nèi)容；是否按時進(jìn)行了所生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量回顧；產(chǎn)品質(zhì)量回顧是否有相關(guān)記錄和報告；所有記錄和報告是否真實(shí)，與實(shí)際相符。

2 機(jī)構(gòu)與人員的檢查

企業(yè)應(yīng)建立與生產(chǎn)規(guī)模、人員素質(zhì)、管理方式相適應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)，并賦予各崗位有適當(dāng)?shù)穆殭?quán)，這樣質(zhì)量管理體系和藥品生產(chǎn)管理活動才能正常運(yùn)行。

2.1質(zhì)量管理體系的建立情況 對照組織機(jī)構(gòu)圖，通過跟企業(yè)各級人員交談，通過對運(yùn)行記錄的審核檢查，了解企業(yè)的實(shí)際運(yùn)作管理模式是否與組織機(jī)構(gòu)設(shè)置一致。

2.2有足夠數(shù)量、適當(dāng)資質(zhì)及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的人員 關(guān)鍵人員（企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人）要求為全職人員。

2.3崗位職責(zé) 每個崗位應(yīng)有書面的工作職責(zé)，崗位職責(zé)不得遺漏，交叉的職責(zé)應(yīng)有明確規(guī)定，個人承擔(dān)的職責(zé)不應(yīng)當(dāng)過多。

2.4相關(guān)人員必須經(jīng)過相應(yīng)的培訓(xùn)及考核，現(xiàn)場檢查時需對培訓(xùn)形式、培訓(xùn)內(nèi)容、培訓(xùn)記錄的歸檔情況以及培訓(xùn)的有效性評價做重點(diǎn)關(guān)注。通過人員面談、以及現(xiàn)場考察操作等方式，綜合評估人員培訓(xùn)的效果。

2.5人員衛(wèi)生 衛(wèi)生操作規(guī)程的制定是否具有科學(xué)性、可操作性，能不能達(dá)到防止、降低污染的目的。企業(yè)是否建立健康檔案。直接接觸產(chǎn)品的生產(chǎn)人員是否規(guī)定定期（一年）進(jìn)行體檢。體檢內(nèi)容是否包括傳染病指示項(xiàng)目、皮膚檢查，從事燈檢的人員是否包括視力、色盲等項(xiàng)目檢查。

3 廠房設(shè)施與設(shè)備的檢查

廠房設(shè)施與設(shè)備必須符合藥品生產(chǎn)要求，以便于清潔、操作和維護(hù)、必要時進(jìn)行的消毒或滅菌。

3.1空氣凈化系統(tǒng)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、風(fēng)速、風(fēng)壓、自凈時間、塵埃粒子和微生物等控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測周期、檢測結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；高效過濾器更換標(biāo)準(zhǔn)、更換周期及其驗(yàn)證情況。

3.2制水系統(tǒng)及其驗(yàn)證 ①純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運(yùn)行方式；②注射用水制備、儲存、分配、使用方式；③分配系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗(yàn)證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。

3.3壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過濾器完整性測試、更換周期確定依據(jù)及其驗(yàn)證情況。

3.4無菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機(jī)、聯(lián)動線及其生產(chǎn)廠家）、過程監(jiān)控等及其再驗(yàn)證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過除菌過濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺或數(shù)臺分裝機(jī)同時生產(chǎn)時，產(chǎn)品批號劃分及防止混淆的措施。

3.5滅菌設(shè)備容量與生產(chǎn)規(guī)模匹配程度；滅菌設(shè)備熱穿透試驗(yàn)、熱分布試驗(yàn)、最大量、最小量及生物指示劑驗(yàn)證數(shù)據(jù)；滅菌溫度監(jiān)測方式、滅菌時間、F0值、壓力控制及記錄。不同時間、不同滅菌設(shè)備產(chǎn)品批號劃分及滅菌前后防止混淆措施。

4 物料

物料質(zhì)量是產(chǎn)品質(zhì)量的先決條件和基礎(chǔ)。藥品生產(chǎn)是將物料加工轉(zhuǎn)換成產(chǎn)品的一系列實(shí)現(xiàn)過程，包括從物料供應(yīng)商的選擇、物料的購入、接收、儲存、取樣、稱量、發(fā)放和使用（生產(chǎn)）的過程。企業(yè)應(yīng)制訂物料管理的相關(guān)流程，做到規(guī)范購入、合理儲存、控制放行、有效追溯，應(yīng)始終保持倉儲分區(qū)明確、標(biāo)識清楚、卡物相符，以保證物料從輸入到輸出的整個過程。

4.1物料供應(yīng)商的確定及變更是否進(jìn)行了評估、是否經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。倉儲部門是否有經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商清單。企業(yè)應(yīng)從合法渠道采購物料，渠道相對固定，現(xiàn)場可隨機(jī)抽取幾種物料，查其相應(yīng)付款憑證，核實(shí)物料是否從合法渠道購入；企業(yè)質(zhì)量管理部門應(yīng)會同有關(guān)部門對物料供應(yīng)商的質(zhì)量體系進(jìn)行審查及評估，現(xiàn)場隨機(jī)抽取幾種物料，查看供應(yīng)商的有關(guān)資質(zhì)證明材料和企業(yè)的評估報告或?qū)彶楸?，核?shí)質(zhì)量管理部門是否履行了相關(guān)職責(zé)。

4.2物料接收、貯存、發(fā)放、使用是否有相關(guān)的操作規(guī)程。物料接收記錄內(nèi)容是否完整、是否按規(guī)定存放，有特殊條件要求貯存的物料是否符合規(guī)定的條件。待驗(yàn)、合格、不合格物料是否分庫（區(qū)）存放。固體原料和液體原料是否分開儲存。毒性藥材、貴細(xì)藥材是否分別設(shè)置專庫或?qū)９翊娣?。需避光貯存的物料是否采取了避光措施；炮制、整理加工的凈藥材是否使用清潔容器或包裝儲存，凈藥材是否與未加工炮制的藥材嚴(yán)格分開存放等。

4.3倉庫設(shè)施主要檢查內(nèi)容有物料倉庫是否有防止昆蟲、鳥類、鼠類等動物進(jìn)入的設(shè)施，如通風(fēng)口對外是否有防止昆蟲等進(jìn)入的鐵絲網(wǎng)，進(jìn)入倉庫的門前是否有擋鼠板，倉庫內(nèi)是否有粘鼠板、防鼠夾等；倉庫內(nèi)是否有溫濕度監(jiān)控設(shè)施，溫濕度記錄是否及時，對溫濕度超出規(guī)定范圍的是否采取了相應(yīng)措施；陰涼品庫是否有溫度控制設(shè)施；冷庫的容積是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)；麻醉藥品物料的倉庫，是否實(shí)行雙人雙鎖管理，是否設(shè)有監(jiān)控、報警等設(shè)施。

4.4取樣是質(zhì)控過程中重要的一環(huán)，若樣品無代表性，其分析結(jié)果就不能得出整批產(chǎn)品質(zhì)量的準(zhǔn)確結(jié)論。取樣錯誤會導(dǎo)致質(zhì)控后續(xù)過程處于可疑狀態(tài)。取樣環(huán)節(jié)應(yīng)包括：取樣間的潔凈級別是否與生產(chǎn)條件一致；是否對原料、輔料按批取樣檢驗(yàn)，取樣件數(shù)、取樣量是否合理；取樣后的物料包裝是否保持嚴(yán)密，能否防止物料被污染；取樣量是否能從物料貨位卡上反映；被取樣的物料包裝上是否貼有取樣證；物料是否按照有效期或復(fù)驗(yàn)期內(nèi)貯存和使用；貯存期內(nèi)有特殊情況是否及時復(fù)驗(yàn)。

4.5確認(rèn)每一包裝內(nèi)原輔料正確無誤的措施是否有效。

4.6回收是否按預(yù)定的操作規(guī)程進(jìn)行，回收后產(chǎn)品生產(chǎn)日期的確定是否按照最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。

4.7對返工的產(chǎn)品是否進(jìn)行了相關(guān)的風(fēng)險評估、是否按預(yù)定、經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程進(jìn)行。

5 生產(chǎn)管理

在生產(chǎn)管理中應(yīng)設(shè)定關(guān)鍵的控制參數(shù)和可接受的控制范圍，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)條件受控和狀態(tài)的可重現(xiàn)。在生產(chǎn)過程應(yīng)最大限度地減少生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風(fēng)險。

5.1生產(chǎn)過程中應(yīng)采用適當(dāng)?shù)募夹g(shù)或管理措施避免污染和交叉污染。潔凈區(qū)內(nèi)不同產(chǎn)品的生產(chǎn)操作不在同一房間同時或者連續(xù)地進(jìn)行。所有物料、主要生產(chǎn)設(shè)備及使用的房間均應(yīng)有狀態(tài)標(biāo)志。

5.2應(yīng)對進(jìn)入潔凈區(qū)的總?cè)藬?shù)進(jìn)行控制，并對人員及潔凈工作服的衛(wèi)生狀況進(jìn)行監(jiān)控。

5.3物料和工器具進(jìn)入潔凈區(qū)必須經(jīng)過相應(yīng)的凈化處理，處理方式應(yīng)能達(dá)到其在潔凈區(qū)的使用要求。已清潔消毒的工器具應(yīng)制訂使用有效期。

5.4無菌生產(chǎn)區(qū)用的消毒劑應(yīng)進(jìn)行除菌過濾或通過其他方式達(dá)到無菌狀態(tài)，并規(guī)定有效期，所使用的清潔劑和消毒劑不得對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。非最終滅菌產(chǎn)品的清潔工具應(yīng)經(jīng)處理或無菌后再傳入無菌操作區(qū)，使用完畢后應(yīng)及時傳出。

5.5待滅菌的產(chǎn)品和已滅菌的產(chǎn)品應(yīng)有明顯的區(qū)分并有防混淆的措施。

5.6每批生產(chǎn)操作前，應(yīng)對上次的清場進(jìn)行確認(rèn)，生產(chǎn)操作結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行清場。

5.7產(chǎn)品的密封性應(yīng)經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證。融封的產(chǎn)品（如安瓿瓶）應(yīng)作100%的檢漏試驗(yàn)。

5.8應(yīng)對無菌生產(chǎn)的關(guān)鍵工序的時限，清洗、滅菌后物料的使用時限在驗(yàn)證的基礎(chǔ)上做出規(guī)定。

5.9批生產(chǎn)記錄應(yīng)及時、真實(shí)、完整，應(yīng)能反映生產(chǎn)過程控制的關(guān)鍵工藝參數(shù)，反映主要的生產(chǎn)操作過程，以便對產(chǎn)品的生產(chǎn)過程進(jìn)行追溯。原始的滅菌記錄或曲線應(yīng)附在批記錄中。

5.10生產(chǎn)過程應(yīng)符合批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝要求，嚴(yán)格按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)組織生產(chǎn)。對檢查中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行分類，根據(jù)企業(yè)的實(shí)際情況結(jié)合判定原則進(jìn)行評定。

缺陷分為“嚴(yán)重”、“主要”和“一般”。屬于下列情形之一的為嚴(yán)重缺陷：①對使用者造成危害或存在健康風(fēng)險；②與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，易造成產(chǎn)品不合格；③文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實(shí)；④存在多項(xiàng)主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)未能有效運(yùn)行。屬于下列情形之一的為主要缺陷：①與藥品GMP要求有較大偏離；②不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權(quán)人不能履行其放行職責(zé)；③存在多項(xiàng)一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。一般缺陷：不屬于嚴(yán)重缺陷和主要缺陷，但偏離藥品GMP要求的為一般缺陷。