周 焱 王小華

非霍奇金淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(lymphoma-associated hemophagocytic syndrome，LAHS)是非霍奇金淋巴瘤中具有獨(dú)特臨床特征的一類(lèi)疾病，臨床較為少見(jiàn)。LAHS起病急、臨床表現(xiàn)復(fù)雜、癥狀兇險(xiǎn)、病死率高，早期診斷困難，易誤診。為提高對(duì)LAHS的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將我院近5年所診斷的9例LAHS患者的臨床資料分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例選擇 2006～2011年我院共收治非霍奇金淋巴瘤患者182例，其中LAHS 患者9例，占4.95%。9例LAHS患者中男性5例(5/101)，女性4例(4/81)；中位年齡57歲(27～80歲)。入選條件根據(jù)國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)2004年關(guān)于噬血細(xì)胞綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，同時(shí)根據(jù)淋巴結(jié)病理及骨髓病理活檢結(jié)果，診斷LAHS 明確。

1.1.2 臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查 本組9例患者均有高熱(主要表現(xiàn)為馳張熱)、外周全血細(xì)胞進(jìn)行性減少、肝功能異常、血清乳酸脫氫酶及血清鐵蛋白異常升高。骨穿刺檢查示骨髓有明顯噬血現(xiàn)象。9例患者中6例脾腫大、5例肝腫大、3例淺表淋巴結(jié)腫大、2例腎功能損害、3例淋巴細(xì)胞亞群分析顯示NK細(xì)胞數(shù)目下降和sCD25 水平升高。

1.1.3 淋巴結(jié)和骨髓病理檢查 9例患者中4例外周T細(xì)胞淋巴瘤、1例NK/T細(xì)胞淋巴瘤、4例彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤。6例LAHS患者發(fā)病前已明確診斷為非霍奇金淋巴瘤(外周T細(xì)胞淋巴瘤2例、NK/T細(xì)胞淋巴瘤1例、彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤3例)，3例患者則以L(fǎng)AHS表現(xiàn)為首發(fā)癥狀(頸淋巴結(jié)活檢診斷彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤各1例、骨髓活檢診斷外周T細(xì)胞淋巴瘤1例)。

1.2 治療方法

5 例患者給予 CHOP21方案(環(huán)磷酰胺、表阿霉素、長(zhǎng)春新堿、地塞米松)化療。4例患者給予激素及對(duì)癥支持治療。

2 結(jié)果

5例接受CHOP21方案化療的患者中，1例患者化療2個(gè)療程，病情得到控制，體溫和肝功能恢復(fù)正常，后放棄治療自動(dòng)出院，追蹤4個(gè)月后患者死于全身衰竭，生存期達(dá)6個(gè)月。4例患者化療1個(gè)療程后，病情短暫好轉(zhuǎn)，體溫下降，但半個(gè)月后均出現(xiàn)病情再次反復(fù)，均于2個(gè)月內(nèi)死亡；其中2 例死于肝衰竭，1例死于呼吸衰竭，1例死于顱內(nèi)出血。

4例未接受任何化療方案、僅給予激素及對(duì)癥支持治療的患者，均在診斷后1個(gè)月內(nèi)死亡，其中1例死于呼吸衰竭，3例因高熱多臟器功能衰竭自動(dòng)出院后死亡。

3 討論

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)于1979 年被首次報(bào)道，根據(jù)病因不同，分為原發(fā)性(或家族性)和繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征。成人噬血細(xì)胞綜合征多為繼發(fā)性，原因很多，包括細(xì)菌、病毒、腫瘤、免疫性疾病等[2]。非霍奇金淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(LAHS)是繼發(fā)性HPS中的1種類(lèi)型，也是成人HPS的常見(jiàn)病因。LAHS發(fā)病機(jī)制為淋巴瘤導(dǎo)致體內(nèi)免疫系統(tǒng)異?；罨鸬?種反應(yīng)性疾病，淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞過(guò)度活化并處于失控狀態(tài)，分泌大量炎性細(xì)胞因子，產(chǎn)生過(guò)度免疫活性因子，其中，IFN-γ、TNF、IL-1、IL-6 可導(dǎo)致發(fā)熱、肝功能損害、高甘油三脂血癥和凝血障礙，TNF-α、TNF-γ 可抑制造血祖細(xì)胞增殖使血細(xì)胞生成減少，同時(shí)異常增多的噬血細(xì)胞引起大量吞噬血細(xì)胞后血細(xì)胞破壞，最終導(dǎo)致全血細(xì)胞減少，從而引發(fā)人體多個(gè)器官損害，產(chǎn)生各種臨床癥狀[3]。

既往認(rèn)為，外周T細(xì)胞淋巴瘤、NK/T細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)HPS多見(jiàn)。而日本學(xué)者Takahashi 等[4]報(bào)道LAHS 也可見(jiàn)于B 細(xì)胞淋巴瘤，且多為彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤。本組研究中，9例中有4例系彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤，也證實(shí)這一點(diǎn)。日本學(xué)者Ohno等[5]發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞LAHS 與T/NK 細(xì)胞LAHS相比，有以下特點(diǎn)：①多見(jiàn)于老年人；②臨床癥狀：如三系減少及凝血異常、肝功能損害的程度要輕于T 細(xì)胞LAHS；③血清IL-6，TNF-α和IL-10 明顯升高，而INF-γ明顯減低。但在臨床預(yù)后方面存在爭(zhēng)議。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為兩者預(yù)后無(wú)差別，病情發(fā)展迅速，病死率接近100%[6]。但日本學(xué)者Takahashi 等[7]報(bào)道，B 細(xì)胞LAHS 患者平均生存242 天，T 細(xì)胞LAHS 患者平均生存69 天，認(rèn)為B 細(xì)胞LAHS 的預(yù)后要好于T 細(xì)胞LAHS。本組研究中，8例患者的生存期均未超過(guò)2個(gè)月，但其中1例80歲高齡患者(彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤)則在支持治療下，給予CHOP21方案化療2個(gè)療程，病情得到控制，體溫和肝功能恢復(fù)正常，后放棄治療自動(dòng)出院，追蹤4個(gè)月后患者死于全身衰竭。為此，我們研究了另外8例患者的治療過(guò)程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未行化療的4例患者于1個(gè)月內(nèi)病死，而另外4例患者均行1個(gè)療程CHOP21方案化療，生存期超過(guò)1個(gè)月，在2個(gè)月內(nèi)病死。分析化療療效差的可能原因有：①LAHS起病急，早期病情隱匿，延誤診斷，從而使治療延后；②LAHS患者確診后大都一般情況差，伴外周血三系減少和肝功能損害，難以勝任常規(guī)劑量化療；③化療不能逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的高細(xì)胞因子血癥及免疫激活，LAHS易發(fā)生早期耐藥；④CHOP21方案對(duì)T細(xì)胞性淋巴瘤療效差，甚至無(wú)效。董群生等學(xué)者[8]認(rèn)為，非霍奇金淋巴瘤對(duì)化療敏感，臨床應(yīng)以化療為主，發(fā)現(xiàn)越早，治療越早，腫瘤細(xì)胞負(fù)荷越小，對(duì)患者生存越有利。為此，我們?cè)O(shè)想，如果能夠早期診斷LAHS，早期給予相應(yīng)化療，有效控制原發(fā)病，同時(shí)進(jìn)行免疫功能調(diào)節(jié)，加強(qiáng)支持治療，或許能夠挽救或延長(zhǎng)患者的生命。在原發(fā)疾病得到有效控制的前提下，同種異基因骨髓移植是獲得痊愈的惟一途徑[9]。

臨床上LAHS患者因有淋巴瘤及放化療病史，常會(huì)忽視患者的發(fā)熱、血細(xì)胞下降等癥狀。國(guó)內(nèi)王昭等學(xué)者[10]研究后發(fā)現(xiàn)，以往作為重要診斷指標(biāo)的骨髓、脾或淋巴結(jié)組織噬血細(xì)胞現(xiàn)象在早期診斷LAHS中的地位有所下降，已不再起主導(dǎo)作用，NK細(xì)胞活性減低及sCD25 水平升高則是早期診斷更為敏感的指標(biāo)。在我們的研究中，3例患者在發(fā)病初期檢測(cè)了NK細(xì)胞活性和sCD25，結(jié)果均出現(xiàn)NK細(xì)胞活性減低及sCD25 水平升高。但在實(shí)際工作中，我國(guó)大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)尚不能檢測(cè)NK細(xì)胞活性和sCD25。所以臨床工作中很難完全按照診斷標(biāo)準(zhǔn)行事。我們發(fā)現(xiàn)，在國(guó)際組織學(xué)協(xié)會(huì)提出的HLH 2004 8條診斷標(biāo)準(zhǔn)中，發(fā)熱、血清鐵蛋白升高二項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)必然出現(xiàn)，另外乳酸脫氫酶(LDH)、低鈉血癥、低鈣血癥、心肌酶譜增高也非常常見(jiàn)，低纖維蛋白原血癥比例相對(duì)較低。本研究組的9例患者中，血清鐵蛋白和LDH均明顯增高，且與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示在臨床診斷和治療過(guò)程中可以用該指標(biāo)動(dòng)態(tài)觀察。我們認(rèn)為，臨床如遇淋巴瘤患者出現(xiàn)持續(xù)、反復(fù)高熱時(shí)需警惕LAHS的發(fā)生，若出現(xiàn)肝功能損害、血細(xì)胞降低、血清鐵蛋白和LDH升高，排除其他疾病后，臨床醫(yī)生就應(yīng)當(dāng)做出LAHS、至少是疑似LAHS的診斷，以便早期治療，避免延誤病情。

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