周 凝,錢夕霞

華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司,河北石家莊 052165

一般制藥生產(chǎn)車間純化水以飲用水為原水，經(jīng)多介質(zhì)過濾器、活性炭過濾器、軟化器處理制備的純化水，采用RO+EDI處理，有不合格水直接排放功能，合格水經(jīng)儲罐進(jìn)入循環(huán)狀態(tài)，供給潔凈區(qū)內(nèi)各使用點(diǎn)。系統(tǒng)循環(huán)回水安裝有在線電導(dǎo)率、在線TOC 檢測裝置，循環(huán)系統(tǒng)在運(yùn)行時流速不低于1m/s，循環(huán)回水溫度在線顯示，對于長期不用的水，系統(tǒng)周期的置換。

純化水系統(tǒng)驗證分三個階段進(jìn)行，在前兩個階段，每天對純化水貯罐、總送水口、總回水口、各使用點(diǎn)取樣，進(jìn)行水質(zhì)檢測；第三個階段持續(xù)一年的時間，每周對制備系統(tǒng)出水口、總送水口、總回水口取樣，每月對所有用點(diǎn)輪流取樣。

但《2003 版驗證指南》第106 頁指出，“純化水初期驗證取樣頻率取樣點(diǎn)為，純化水貯罐、總送水口、總回水口、各使用點(diǎn)，前3 個周期天天取樣，并記錄水溫。各使用點(diǎn)前3 個周期每個周期取樣，并記錄水溫。”

知其然我們還要知其所以然，針對儲罐取樣點(diǎn)的必要性和位置的合理性，我們從以下幾個方面分析：

1 在儲罐取樣的原因

《藥品生產(chǎn)驗證指南（2003 版）》編寫依據(jù)為1998 版GMP，當(dāng)時的制藥企業(yè)的水系統(tǒng)多為批量式，針對這種情況，作為通用的驗證指南，儲罐的取樣點(diǎn)很必要，因為批量式的儲罐，在長期生產(chǎn)用水量小的情況下，儲罐內(nèi)水為相對靜止，為最差條件點(diǎn)，應(yīng)該定期檢測，并保證水質(zhì)合格。

但是目前科學(xué)技術(shù)發(fā)展的今天，水系統(tǒng)設(shè)計為不間斷循環(huán)形式，且儲罐進(jìn)水有噴淋裝置，保證儲罐內(nèi)無死角。此時的儲罐內(nèi)的水是流動的，從風(fēng)險評估角度分析，水系統(tǒng)的回水點(diǎn)則應(yīng)為系統(tǒng)內(nèi)的水質(zhì)風(fēng)險點(diǎn)。因為水系統(tǒng)相對運(yùn)動，在新水制備時，儲罐是系統(tǒng)內(nèi)水被稀釋，水質(zhì)最好；在水系統(tǒng)循環(huán)過程中，用點(diǎn)被污染時，被污染的水進(jìn)入系統(tǒng)，儲罐是污染被稀釋的點(diǎn)。基于以上認(rèn)識，儲罐的取樣點(diǎn)在這樣的水系統(tǒng)中，風(fēng)險就不大了。

2 取樣點(diǎn)的設(shè)置原則

2010 版的實施指南《廠房設(shè)施與設(shè)備》引用了ASME BPE2009 中的SD-4.11.6 的原文

“ASME BPE2009

SD-4.11.6 Critical Design Criteria for Point-of-Use Assemblies

(d) Sample valves should be integral to the design of the primary valve in order to reduce dead legs in the system.

(e) Sample valves should be installed only as needed on the main loop.

(f) Sample valves should be installed where water is utilized for the process to demonstrate water quality compliance to compendial monographs.

取樣閥的設(shè)置需要注意到：

取樣閥的設(shè)置應(yīng)當(dāng)采用與主閥門一體的閥或注意與管道的連接，避免出現(xiàn)死角。

主循環(huán)的取樣閥只在需要時設(shè)置。

取樣閥應(yīng)當(dāng)安裝在需證明水質(zhì)符合藥典要求的位置?！?/p>

3 儲罐的形式與儲罐取樣點(diǎn)設(shè)置位置的聯(lián)系

目前儲罐的取樣點(diǎn)大多選擇在罐體中部，立罐在中間靠下處，臥罐在與封口水平處，對于自動化控制的循環(huán)系統(tǒng)，泵的停止運(yùn)行液位設(shè)置一般為20%，如罐體內(nèi)純化水液位在20%～30%之間，取樣人員貿(mào)然打開取樣閥門，會使外界未經(jīng)除菌過濾的空氣進(jìn)入罐體，造成污染，這樣的風(fēng)險也是很大的。

如純化水儲罐是立罐，則罐體底部橫截面積較小，最低點(diǎn)應(yīng)為儲罐內(nèi)最惡劣位置，出水管路也在該位置，那取樣點(diǎn)應(yīng)在何位置設(shè)置？（取樣點(diǎn)應(yīng)在系統(tǒng)最惡劣點(diǎn)。）

如純化水儲罐是臥罐，則罐體安裝時應(yīng)有坡度，罐體最低點(diǎn)應(yīng)為罐體低平面與封頭接口位置，該處設(shè)置取樣點(diǎn)取樣可執(zhí)行性不強(qiáng)。

通過示意圖看出，如果取樣點(diǎn)不在罐體底部，則該點(diǎn)所取的樣品不是最能代表儲罐最惡劣點(diǎn)的，在該點(diǎn)位取樣的意義就不大。

通過以上分析，我們可以得出這樣的結(jié)論，制藥用水系統(tǒng)必須經(jīng)過驗證其能提供符合藥典要求的水，驗證時對于取樣點(diǎn)的選擇是要通過風(fēng)險分析確定的，而不是僅按照一些指南規(guī)定的生搬硬套，要是能證明系統(tǒng)能力的點(diǎn)位，這樣才能為是藥品的生產(chǎn)提供強(qiáng)有力的支持。

[1]《藥品生產(chǎn)驗證指南（2003版）》國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.

[2]2010版的實施指南《廠房設(shè)施與設(shè)備》國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司、藥品認(rèn)證管理中心組織編寫.

[3]ASME BPE 2009.The American Society of Mechanical Engineers.