劉文勵，房明浩

（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院 血液內(nèi)科，湖北 武漢 430030）

再生障礙性貧血發(fā)病機制與治療的探討

劉文勵，房明浩

（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院 血液內(nèi)科，湖北 武漢 430030）

再生障礙性貧血是以全身血細胞減少為主要表現(xiàn)的造血功能衰竭性疾病。造血干細胞減少或缺損、T淋巴細胞功能異?？哼M、細胞毒性T淋巴細胞直接殺傷和淋巴因子介導的造血干細胞過度凋亡引起的骨髓衰竭是該病的主要發(fā)病機制；造血微環(huán)境支持功能缺陷與再障的發(fā)生關系密切；流行病學資料顯示，再障的發(fā)生也與特定的HLA相關。結(jié)合英國血液病學標準委員會公布的《再障診斷治療指南》及中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾病學組公布的《再障診斷治療專家共識》，對再生障礙性貧血的診斷、治療進行了分析和探討，治療中除了適當輸入紅細胞、血小板懸液及預防、治療感染外，還應采取傳統(tǒng)治療以外的針對性治療方案，以保證更好的療效。

造血干細胞；T淋巴細胞；造血微環(huán)境；HLA；再障治療方案

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA，簡稱再障）是多種病因引起的造血功能衰竭性疾病，紅骨髓總?cè)萘繙p少，代之以脂肪髓，骨髓中無惡性細胞浸潤，無網(wǎng)硬蛋白增生，臨床上以全血細胞減少為主要表現(xiàn)的一組綜合征。繼發(fā)性再障可能的病因有：①藥物：如各種抗腫瘤藥物的毒性作用，與藥物劑量有關，或是藥物的特異性反應，與劑量無關，常見的有氯霉素、砷、金制劑等。②病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19等的感染。③輻射：長期接觸X線，放射性核素等。④化學毒物：酚類，殺蟲劑，農(nóng)藥，苯及其代謝產(chǎn)物均可抑制骨髓。⑤免疫因素：再障可繼發(fā)于胸腺瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕性關節(jié)炎等，患者血清中可找到抑制造血干細胞的抗體。英國血液病學標準委員會（BCSH）［1－2］2008年公布了《再障診斷治療指南》，中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾病學組［3］公布了我國《再障診斷治療專家共識》，要求我們臨床各級醫(yī)師應重視原發(fā)性獲得性再障的規(guī)范化診斷和治療，以爭取更好的療效。

1 再障的發(fā)病機制

1.1 造血干細胞減少或缺陷

許多再障患者用正常人造血干細胞成功地骨髓移植，顯示出干細胞異常或缺陷是其發(fā)病的原因之一。再障患者骨髓CD34＋細胞較正常人明顯減少，骨髓細胞呈現(xiàn)造血不良表現(xiàn)，啟動細胞（LTC－IC）明顯減少或缺乏，CFU－GM、CFU－E形成能力較正常顯著降低。

1.2 T淋巴細胞、細胞毒性T淋巴細胞和淋巴因子介導的造血干細胞異常是再障的主要發(fā)病機制［4－5］

1.2.1 特異性免疫紊亂 免疫抑制治療臨床療效良好，如抗淋巴細胞球蛋白／抗胸腺細胞球蛋白（ALG／ATG）聯(lián)合環(huán)孢霉素A（CSA）治療再障，證實了本病發(fā)生的異常免疫損傷理論。介導異常免疫的T淋巴細胞分泌可溶性的造血負調(diào)控因子IFN－γ，激活Th1型細胞進一步分泌IFN－γ、IL－2、TNF－α等細胞因子。造血負調(diào)控因子通過誘導造血干細胞表面Fax表達增高，在促凋亡因子的協(xié)同作用下通過Fas／FasL途徑導致造血干細胞凋亡。CD8＋T細胞內(nèi)IFN－γ水平的變化與免疫抑制治療的療效相關，是再障復發(fā)的可靠預測指標之一。

1.2.2 調(diào)節(jié)性T細胞缺陷 調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）是以細胞表面表達CD4和CD25，細胞內(nèi)表達轉(zhuǎn)錄因子FOXP3為特征，通過抑制自身反應性T細胞而抑制自身免疫的發(fā)生和發(fā)展。轉(zhuǎn)錄因子NFAT1與FOXP3啟動子結(jié)合后誘導其表達。再障患者均有Tregs的降低，F(xiàn)OXP3蛋白和mRNA水平也明顯降低，NFAT1蛋白水平低至測不出［6］。CD4＋CD25＋Tregs細胞在誘導和維持自身免疫耐受性和阻止自身免疫中起著重要作用。Tregs能夠抑制和調(diào)節(jié)CD4＋和CD8＋T細胞的活化和增殖，起到負調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，再障患者的Tregs細胞數(shù)量明顯減少，Tregs細胞缺乏與自身免疫性骨髓衰竭明顯有關。再障治療后獲緩解者，其Tregs的輸注可改善淋巴細胞輸注誘發(fā)的全血細胞減少。

1.2.3 T－bet表達增加 T－bet選擇性地表達于Th1細胞，T－bet在再障中表達上調(diào)，T－bet蛋白與IFN－γ啟動子區(qū)結(jié)合，是IFN－γ基因強有力的轉(zhuǎn)錄激活劑，誘導IFN－γ的產(chǎn)生。在Th1細胞的分化中起決定性作用。T－bet還能將分化中的效應性Th2和已完全分化的Th2細胞逆轉(zhuǎn)為Th1，產(chǎn)生大量IFN－γ，抑制 Th2型細胞因子（如IL－4、IL－5等）的產(chǎn)生。

1.2.4 B淋巴細胞功能紊亂 再障主要與T細胞功能紊亂有關，但同樣也發(fā)現(xiàn)了自身抗體。Hirano等發(fā)現(xiàn)39%的再障患者存在抗kinectin抗體，正常人及其他自身免疫性疾病中未檢出該抗體，可能該抗體為再障所特有。Feng等發(fā)現(xiàn)抗地西泮結(jié)合相關蛋白 1（diazepam－binding inhibitor－related protein 1，DRS－1）抗體與再障免疫機制關聯(lián)，攜帶DRS－1抗體的再障患者對免疫抑制劑治療效果較好。約37%的再障患者可檢測到抗膜突蛋白（Moesin）抗體，該抗體可影響造血細胞的功能和活力。有學者［7］認為，抗膜突蛋白抗體、PNH克隆和抗DRS－13種指標的聯(lián)合檢測對評估再障的免疫發(fā)病機制有幫助。

1.3 造血微環(huán)境支持功能缺陷

造血微環(huán)境包括基質(zhì)細胞及其分泌的細胞因子，起支持造血細胞增殖及促進各種細胞生長發(fā)育的作用。已發(fā)現(xiàn)再障骨髓成纖維細胞集落形成單位（CFUF）和基質(zhì)細胞產(chǎn)生的集落刺激活性（CSA）降低。中國醫(yī)學科學院血液學研究所觀察到再障骨髓基質(zhì)細胞萎縮、脂肪化、靜脈竇壁水腫、出血、毛細血管壞死、CFUF減少，急性再障較慢性再障損傷更嚴重。

1.4 遺傳因素

流行病學資料發(fā)現(xiàn)，再障也與特定的HLA基因相關。再障患者常有HLA－DR2型抗原連鎖傾向，兒童再障HLA－DPW3型抗原顯著增高，患者家屬中常有造血祖細胞增殖能力明顯降低。

端粒位于線性染色體的末端，由5～15kb的重復序列（前導鏈TTAGGG，滯后鏈CCCTAA）組成，維持染色體的完整性。端粒長度的維持需要端粒酶，端粒酶主要由3種組分構(gòu)成：端粒酶RNA組分（Telomerase RNA component，TERC）、逆轉(zhuǎn)錄酶組分（telomerase reverse transcriptase，TERT）、端粒酶相關蛋白（telomerase associated protein，TP）。約1／3獲得性再障存在端粒DNA長度的縮短，并推測因端粒酶活性降低所致。約10%再障患者發(fā)現(xiàn)端粒酶基因突變，主要為TERC或TERT基因突變［8］。TERC基因突變主要集中于它的假結(jié)節(jié)區(qū)、CR4－CR5區(qū)，突變可能通過影響TERC與TERT分子之間的結(jié)合而降低端粒酶活性。TERT分子各結(jié)構(gòu)域內(nèi)均檢測到再障發(fā)病相關突變基因［9］，如位于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)的突變Y772C（第772位半胱氨酸取代酪氨酸）、位于C端結(jié)構(gòu)域的突變V1090m（蛋氨酸取代纈氨酸）等。如1例26歲男性再障患者，發(fā)現(xiàn)TERT分子N端結(jié)構(gòu)域突變K570N（天冬酰胺取代賴氨酸），其外周血粒細胞端粒DNA長度3.8kb（同齡正常人群8.6kb），淋巴細胞端粒DNA長度3.1kb（正常人群7.5kb），體外轉(zhuǎn)染K570N突變的重組細胞端粒酶活性明顯降低僅為野生型細胞的1%。TERT突變基因攜帶者體內(nèi)造血細胞數(shù)量較沒有基因突變者顯著減少。端粒重復結(jié)合因子1（telomeric tepeat binding factors 1，TRF1）與端粒DNA結(jié)合，抑制端粒與端粒酶結(jié)合時端粒酶末端彎曲成襻，Savage等［10］發(fā)現(xiàn)端粒重復結(jié)合因子1第36912位核苷酸胸腺嘧啶取代胞嘧啶所引起的突變可能是再障發(fā)病的危險因素。在免疫抑制劑治療中觀察到，端粒較短者再障復發(fā)的可能性更高，發(fā)生急性髓細胞性白血?。╝cute myelo－cytic leukemia，AML）的風險增加，骨髓細胞染色體不穩(wěn)定性增加。

2 再障的實驗室檢查

初診再障患者需要進行的實驗室檢測指標有：①全血細胞計數(shù)、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、血涂片檢查。②胎兒血紅蛋白（HbF）測定。③骨髓穿刺（髂骨和胸骨細胞學，中性粒細胞堿性磷酸酶，糖原染色，鐵染色及小巨核細胞酶標）及活檢（骨髓病理和網(wǎng)狀纖維染色），造血祖細胞培養(yǎng)（CFU－E、BFU－E、CFU－GM、CFUF）是必須的檢查。④肝臟功能及病原學檢查。⑤血葉酸、VitB12水平、SI、TIBC、UIBC、ISAT＋鐵蛋白（SF）、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體檢測。⑥外周血流式細胞免疫分型（T細胞亞群和大顆粒淋巴細胞檢測）以及檢測CD55、CD59，了解是否有PNH克隆，進行尿含鐵血黃素檢測有無血管內(nèi)溶血。⑦自身抗體篩選（抗核抗體、抗dsDNA抗體）及免疫全套，細胞因子（IL－2、IL－4、TNF、INF－γ）水平，紅細胞生成素（EPO）水平檢測。⑧胸部CT或X片可以排除肺部感染，并且可留著作對照。⑨腹部超聲，了解肝、脾、淋巴結(jié)有無腫大，較為年輕的患者腎臟異常提示可能為Fanconi’s貧血。⑩常規(guī)細胞遺傳學檢查及熒光原位雜交（fluorescen in situ hybridization，F(xiàn)ISH），特別注意5號、7號染色體有無異常。進行遺傳性疾病的篩選，檢測外周血淋巴細胞是否存在染色體斷裂，以排除Fanconi’s貧血。對于具備先天性角化不良癥狀以及對免疫治療不敏感者進行外周血端粒酶DNA長度及融合基因檢測（DKC1，TERC，TERT）。

3 再障的診斷標準

3.1 一般標準

①全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞絕對值減少。②一般無肝脾腫大。③骨髓至少一個部位增生減低或重度減低（如增生活躍，須有巨核細胞明顯減少），骨髓小粒非造血細胞增多，骨髓活檢提示造血組織減少，脂肪組織增加。④排除引起全血細胞減少的其他疾病。⑤抗貧血藥物治療無效。

3.2 重型再障（SAA）的診斷標準

①臨床表現(xiàn)：發(fā)病急，貧血進行性加劇，常伴隨嚴重感染、內(nèi)臟出血。②血象：除血紅蛋白下降較快外，須具備下列3項：網(wǎng)織紅細胞＜1%，絕對值＜15×109／L；白細胞明顯減少，中性粒細胞絕對值＜0.5×109／L；血小板＜20×109／L。③骨髓象：多部位增生減低，三系造血細胞明顯減少，非造血細胞增多，如增生活躍，有淋巴細胞增多；骨髓小粒中非造血細胞及脂肪細胞增多。

3.3 非重型再障（NSAA）的診斷標準

發(fā)病緩慢，以貧血表現(xiàn)為主，感染、出血較輕；血象和骨髓象未達到重型再障的診斷標準。

4 鑒別診斷

4.1 溶血性疾病

最主要的是陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH），典型PNH有血紅蛋白尿發(fā)作，易鑒別。不典型者無血紅蛋白尿發(fā)作，全血細胞減少，骨髓可增生減低，易誤診為再障，但該病主要特點是，動態(tài)隨訪，終能發(fā)現(xiàn)PNH造血克隆。對于受累紅細胞＜10%的PNH，溶血檢查常為陰性，不能檢測出PNH克隆的存在。通過流式細胞術(shù)檢測造血細胞GPI錨鏈蛋白（CD55、CD59）的表達水平是診斷PNH的敏感方法。目前認為，PNH克隆是從粒細胞逐漸發(fā)展到紅細胞，首先受累的是造血祖細胞，當外周血細胞尚無GPI錨鏈蛋白分子缺陷時，骨髓細胞可能已有GPI錨鏈蛋白分子缺陷，因此，檢測骨髓細胞比外周血細胞更有意義。部分再障患者也會出現(xiàn)少量PNH克隆，其表達水平可以保持不變、減少、消失或是增加。若這些患者有實驗室或臨床證據(jù)表明存在溶血，應診斷為PNH。尿含鐵血黃素試驗陽性，提示存在長期血管內(nèi)溶血，有利于PNH的診斷。網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、間接膽紅素水平、轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶定量對于評價PNH的溶血也有一定作用。

Evans綜合征和免疫相關性全血細胞減少癥的鑒別。前者可檢測外周血細胞自身抗體（coombs試驗陽性），后者可檢測骨髓未成熟血細胞膜上自身抗體。這兩類血細胞減少患者Th2細胞比例增高，CD5＋的B淋巴細胞比例增高，血清IL－4水平增高，對腎上腺糖皮質(zhì)激素和／或大劑量靜脈免疫球蛋白治療反應好。

4.2 免疫系統(tǒng)疾病

B細胞功能亢進的疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫相關性血細胞減少癥，可以產(chǎn)生抗造血細胞的自身抗體，引發(fā)造血功能衰竭。系統(tǒng)性紅斑狼瘡還可引起骨髓纖維化，疑為系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織病應檢查抗核抗體及抗dsDNA抗體等。

4.3 低增生性MDS

低增生性骨髓增生異常綜合征 （myelodysplastic syndromes，MDS）很難與再障相鑒別，但低增生性MDS周圍血單核細胞往往增多，并可見幼稚細胞；骨髓兩系或三系細胞呈病態(tài)造血，部分患者骨髓活檢顯示網(wǎng)硬蛋白增生及不成熟前體細胞異常定位（ALIP）現(xiàn)象。另外，通過有核紅細胞糖原染色、小巨核酶標、白血病集落形成單位（CFU－L）及染色體核型細胞遺傳學檢查等亦有助于二者的鑒別。因骨髓增生低下，細胞數(shù)少，難以獲得足夠的中期分裂相細胞，F(xiàn)ISH方法可提高檢出率。在兒童再障中出現(xiàn)遺傳學異常，尤其是＋7常提示為MDS。在疾病的過程中可能會出現(xiàn)異常細胞遺傳學克隆。目前推薦的FISH 套餐是5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53。2008年WHO關于MDS診斷分型標準中認為，單有－Y，－8或20q－的難治性血細胞減少者，若無明確病態(tài)造血，不能依遺傳學異常而診斷為MDS，應動態(tài)觀察。對此的解釋是，這些患者常常對免疫抑制治療有較好效果。

4.4 低增生性ALL

低增生性急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）發(fā)病率占兒童ALL的1%～2%。有些患兒可能在骨髓衰竭后3～9個月進展為ALL，中性粒細胞減少較血小板減少更為嚴重。白細胞減少的低增生性ALL可呈慢性過程，早期肝、脾、淋巴結(jié)未腫大，外周血全血細胞減少，骨髓增生減低。仔細觀察血象及多部位骨髓象，可發(fā)現(xiàn)原始淋巴細胞明顯增多，骨髓活檢和免疫分型及TCR、IgH基因檢測有助于與再障的鑒別診斷。

4.5 低增生性AML

白細胞減少的白血病和低增生性白血病，早期肝、脾、淋巴結(jié)不腫大，外周全血細胞減少，易與再障混淆。仔細觀察血象及多部位骨髓，可發(fā)現(xiàn)原始粒細胞或原始（幼）單核細胞明顯增多。部分急性早幼粒細胞白血病，伴t（8；21）易位的NALL（M2）可有全血細胞減少，骨髓分類和流式細胞MPO陽性等有助于鑒別。

4.6 毛細胞性白血病

毛細胞性白血病表現(xiàn)為全血細胞減少，伴有持續(xù)性的單核細胞減少，骨髓穿刺術(shù)可能出現(xiàn)“干抽”現(xiàn)象。骨髓活檢可以見到毛細胞浸潤以及網(wǎng)硬蛋白增加。免 疫 表 型 顯 示 CD20＋、CD22＋、CD11C＋、CD25＋、FMC7＋、CD103＋、CD5－、CD10－ 和 CD23－腫瘤細胞。30%～40%患者可能出現(xiàn)脾臟腫大。

4.7 腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移

晚期腫瘤（胃癌、肺癌及卵巢癌）發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移浸潤，可導致造血功能降低，血象表現(xiàn)為全血細胞減少。骨髓穿刺和活檢檢查可見到轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞。部分患者可顯示原發(fā)病的癥狀與體征，通過免疫分型、基因重排將有助于鑒別診斷。

4.8 脾臟功能亢進癥

脾臟功能亢進癥所致的血細胞過度消耗，如肝硬化、結(jié)締組織病、惡性淋巴瘤等均表現(xiàn)為全血細胞減少，易與再障混淆。這類疾病脾臟均明顯腫大，骨髓檢查顯示骨髓造血細胞增生活躍，并可發(fā)現(xiàn)相應的異常細胞。

4.9 骨髓纖維化

慢性病例常有脾臟腫大，表現(xiàn)為全血細胞減少和骨髓增生減低，骨髓常干抽。骨髓活檢見到網(wǎng)硬蛋白增加和纖維細胞。骨髓纖維化因出現(xiàn)髓外造血，血涂片可以見到不成熟造血細胞。無脾臟腫大的骨髓纖維化繼發(fā)于惡性腫瘤的可能性大。

4.10 先天性再障

范科尼貧血（FA）常稱為先天性再障，是一種遺傳性干細胞質(zhì)異常性疾病。表現(xiàn)為一系、兩系或全血細胞減少，可伴發(fā)育異常（皮膚色素沉著、骨骼畸形、器官發(fā)育不全等），高風險發(fā)展為MDS、ALL及其他各類腫瘤性疾病。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)“范可尼基因”、外周血細胞染色體受絲裂酶素C或DBA試劑作用后極易斷裂［11－12］。因有較大年齡的范科尼貧血病例報道，其篩查的上限年齡可達50歲。先天性角化不良可以通過典型臨床特征和基因突變加以鑒別。

4.11 感染

分支桿菌，尤其是非典型分支桿菌感染會出現(xiàn)全血細胞減少和骨髓增生低下。骨髓檢查還可發(fā)現(xiàn)肉芽腫、纖維化、骨髓壞死等。嗜酸性壞死常見于非典型結(jié)核桿菌感染。疑為結(jié)核者，應送骨髓液行分支桿菌培養(yǎng)。

5 再障的治療

除根據(jù)病情適當輸注紅細胞、血小板懸液（應輸注經(jīng)輻照或白細胞濾過的制劑），預防及治療感染外，對再障的治療，還應采取針對性的治療方案。

5.1 輸血依賴性的非重型再障（NSAA）

患者應盡早接受標準的免疫抑制劑治療（immunosuppressive therapy，IST），經(jīng)過3～6個月治療有效果的患者，維持CSA治療＞6個月或外周血細胞水平完全恢復后CSA緩慢減量；如經(jīng)過4～6個月抗胸腺球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）或抗淋巴細胞球蛋白（antilymphocyte globulin，ALG）＋環(huán)孢素A（cyclosporin A，CSA）治療無效果者，年齡在50歲以下可考慮骨髓移植，或者考慮行第二療程ATG治療，如第二療程ATG治療4～6個月仍無效或疾病進展為重型再生障礙性貧血（severe aplastic anemia，SAA），則按SAA治療。

端粒DNA縮短或端粒酶突變的再障患者，對雄激素治療有一過性的反應，雄激素通過自身芳香化為雌激素及雌激素的受體途徑，激活造血干細胞的端粒酶活性，故肝功能好者可加用雄激素安特爾治療，口服40mg，2～3次／d。

5.2 重型再障治療策略

重型再障宜及早行HLA相合同胞供體的allo－BMT或ATG＋CSA的強化IST：①＜40歲患者，選擇HLA相合同胞供體的allo－BMT；未找到合適供體的行免疫抑制治療（ATG＋CSA）。②＞40歲患者，選擇ATG十CSA治療。③接受ATG十CSA治療，經(jīng)過4個月治療有效果的患者，維持CSA治療＞6個月或外周血細胞水平完全恢復后CSA緩慢減量，如經(jīng)過4個月（ATG＋CSA）治療無效果者，可進行第2療程的（ATG＋CSA）治療，或者考慮無關供體配型骨髓移植，見圖1。

圖1 重型再障的治療流程

5.3 SAA的同胞供者異基因骨髓造血干細胞移植

適應癥：①重型再障患者年齡小于40歲，最大年齡不應超過45歲。②有HLA相合的同胞兄弟姐妹做供體。③既往無或少許輸注血液制品史的早期患者。④無明顯感染跡象。

年齡＜30歲的年輕患者的預處理：采用非清髓、高強度免疫抑制方案以預防移植排斥和移植物抗宿主病（graft versue host disease，GVHD）。40歲以上的患者如果進行骨髓移植，應給于低強度的預處理。在再障親緣全相合造血干細胞移植（HSCT）中不建議進行照射預處理。

5.4 再障的免疫抑制治療［13－14］

適應癥：①是依賴輸血的非重型再障患者的一線治療。②不依賴輸血的非重型再障患者，有明顯的粒細胞缺乏伴隨繼發(fā)感染的高風險。③年齡＞40歲的重型再障患者。④＜40歲年齡缺乏HLA相合同胞供者的重型再障患者。IST療效反應率似不受病因?qū)W（如肝炎、病毒接觸史、PNH／AA綜合征）的影響，但單用ATG治療SAA反應率明顯低于ATG＋CSA；ATG＋CSA治療NSAA反應率明顯高于單用CSA者。由于聯(lián)合治療的療效優(yōu)于任何單一用藥，ATG＋CSA的聯(lián)合方案已成為目前再障的標準療法。具體用法為馬 ATG 20mg·kg－1·d－1，連用4d或兔 ATG 3.5mg·kg－1·d－1，連用5d，聯(lián)合CSA 5mg·kg－1·d－1，分2次口服，連續(xù)6個月。5年總體生存率（overall survival，OS）75%～80%。ATG治療反應一般發(fā)生于6個月內(nèi)，通常在l～2個月可觀察到病情的好轉(zhuǎn)，2～3個月脫離血制品輸注，但也有較晚起效者。ATG治療3個月有效率50%，治療6個月有效率70%～75%。IST有效，也說明這些患者發(fā)病可能源于自身免疫。IST有效者應持續(xù)服用CSA，逐漸減量至維持劑量，早期或驟然停用CSA可致病情加重或反復。當CSA用至6個月撤掉時，30%～35%的患者會復發(fā)，若延長應用CSA，并緩慢逐漸減量，復發(fā)的危險性約13%～16%。大約1／3的再障患者依賴CSA，需要小劑量長期維持。當?shù)谝化煶藺TG治療后復發(fā)，或者第一療程沒有反應，可給第二療程ATG治療，開始是馬ATG，第二療程則應改為兔ATG，復發(fā)患者療效可達65%，第一療程無效者第二療程反應率約30%。

ATG常見近期不良反應包括急性過敏反應（發(fā)熱、寒戰(zhàn)、多形性皮疹、高血壓、低血壓等）、血清病反應（皮疹、非感染性發(fā)熱、關節(jié)疼痛、肌肉痛、漿膜炎、淋巴結(jié)病等）。前者多發(fā)生于治療最初的幾天，后者則常發(fā)生于接受ATG輸注后的14d內(nèi)。防治以小劑量皮質(zhì)類固醇激素為主。其他不良反應還包括引起血小板和中性粒細胞減少、肝腎功能損害、心律失常等。中性粒細胞減少可發(fā)生致命的感染。SAA患者接受強化IST緩解后，數(shù)年可能并發(fā)克隆性疾病，如PNH、MDS、AML及實體腫瘤等。IST治療11年后，其發(fā)生率分別為PNH 10%，MDS或AML為8%，實體腫瘤為11%。7號染色體和8號染色體改變多見。對可能演變?yōu)镸DS或AML的危險因素是：①重復的應用ATG。②年齡較大者。③在用ATG和CSA的同時長期用較大量的G－CSF。④短的端粒DNA長度。

5.5 免疫抑制治療的療效預測

IST無效的可能原因有：①IST治療的劑量和療程不充足，不標準。②不可逆的干細胞損傷。③非免疫介導的再障。

預測IST（ATG／CSA）療效反應是目前SAA臨床研究的熱點領域之一，因為這可為IST進一步治療（解救或替代治療）方案的制訂提供更多的信息，從而減少治療的被動性和盲目性。①CSA血藥濃度：起始治療2周時CSA血藥濃度與療效反應相關。②IFN－γ水平：采用流式細胞術(shù)測定T淋巴細胞內(nèi)IFN－γ的水平能區(qū)分出大多數(shù)治療有效和無效的患者，IFN－γ的表達水平與臨床進程密切相關。③HLA－DRI5表達和IST臨床反應顯著正相關。④伴有PNH克隆的SAA患者對IST治療反應率較高，年輕且有HLA相合同胞供者的PNH－SAA患者IST有效率低，應首選移植，而PNH＋SAA患者則宜首選IST。⑤極重型再障（VSAA）及rHuG－CSF治療無反應者IST療效欠佳，因此，宜首選HLA相合的同胞供者allo－BMT。⑥端粒DNA長度短的再障患者，IST初治也有效，但易復發(fā)，且易發(fā)生細胞遺傳學異常，是演變?yōu)镸DS或AML的危險因素。

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［責任編輯 時 紅］

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2012－06－12