王高超，張 琪

(1.南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，江蘇 南京 210029；2.常州市中醫(yī)院，江蘇 常州 213000)

心力衰竭是指因任何原因的初始心肌損傷，引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，最后導致心室泵血和(或)充盈功能低下。主要表現(xiàn)是呼吸困難、無力和液體潴留，屬于中醫(yī)“心衰病”范疇。近幾年，現(xiàn)代中醫(yī)學家們通過大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在對于改善心衰患者癥狀、延長壽命及逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)方面均有顯著的優(yōu)勢。在此，筆者對近年來中醫(yī)藥阻斷心衰心肌重構(gòu)的研究進展作一綜述。

1 心衰與心肌重構(gòu)

目前已明確，導致心衰發(fā)生發(fā)展的基本機制是心肌重構(gòu)。心肌重構(gòu)是由于一系列復雜的分子和細胞機制造成心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。臨床上可見心肌肌重和心室容量的增加，以及心室形狀的改變，橫徑增加呈球狀。與此同時，多項研究[1]表明，在初始的心肌損傷以后，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)興奮性增高,多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌和細胞因子激活；其長期、慢性激活促進心肌重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化，又進一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌和細胞因子等，形成惡性循環(huán)。因此，治療心衰的關鍵就是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活，阻斷心肌重構(gòu)。

2 中醫(yī)藥治療心衰心肌重構(gòu)

2.1 中醫(yī)藥可調(diào)節(jié)心肌信號通路 近十幾年來，與心肌重塑和心衰相關的重要信號傳導通路成為研究熱點。Sen等[2]提示心肌重塑的起始過程是由機械或體液信號傳遞至心肌層，誘導產(chǎn)生一種叫做肌侵蛋白的可溶性因子來激活蛋白質(zhì)的合成和刺激肌細胞的生長。而肌侵蛋白激活了NF-κB的核轉(zhuǎn)運活化了心肌肥厚基因的表達[3]。吳茱萸與牡丹皮中所含的吳茱萸堿、丹皮酚已證實可以通過影響NF-κB信號通路抑制心肌重塑[4-5]。蛋白激酶p38同樣是參與心肌重塑的重要通路，它能被心肌代償性增強的收縮力和室壁張力快速激活，并在較長時間內(nèi)持續(xù)高表達,從而加速心肌重塑[6]。王曉艷[7]博士通過使用健心湯治療心梗后心衰大鼠,發(fā)現(xiàn)健心湯可改善心衰大鼠的心肌形態(tài)結(jié)構(gòu)，通過下調(diào)心衰大鼠p-ERK1/2、p38-MAPK蛋白表達水平膠原的表達，干預了細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的p38通路達到抗心肌重塑的作用。除此之外，一些中成藥制劑亦被證實能有效調(diào)節(jié)心肌信號通路。例如：參附益心顆粒能夠通過抑制心衰大鼠心肌中c-fos，c-myc表達，抑制心肌重塑[8];張紅霞等[9]通過實驗證明強心沖劑能明顯下調(diào)Bax蛋白表達，而上調(diào)Bcl-2及肌動蛋白表達，且作用優(yōu)于地高辛。

2.2 中醫(yī)藥可抑制RAAS系統(tǒng)及SNS系統(tǒng) 心衰時，心排出量不足使交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)迅速被激活，并通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)增強周圍血管阻力及心肌收縮力，心率增快。RAAS激活過度,血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)增加，外周阻力過分增強，腎素分泌增加。AngⅡ激活促使醛固酮(ALD)分泌增加,水鈉潴留。心臟局部合成ALD在心肌梗死后心肌纖維化和心臟重塑過程中也起重要作用。AngⅡ受體主要分為ATI和AT2兩個受體類型。心肌重塑與AT1受體介導的促心肌細胞生長、肥大、纖維增生和AT2受體介導的細胞凋亡有著密切的關系[10]。已有研究[11]表明應用中醫(yī)方劑滋水降火飲(生地黃、熟地黃、石決明、鉤藤、牡蠣、何首烏等)成功降低AT1的超表達，改善心肌重塑。丹參與川芎也被證實具有明顯降低心肌局部RA、AngⅡ活性,防止心肌重塑的作用[12]。李七一教授等[13]自擬心衰Ⅳ方(黃芪、麥冬、海藻、蒲黃)能有效抑制RAAS及SNS系統(tǒng)，抑制ALD釋放,調(diào)節(jié)AngⅡ因子，抑制心肌重塑。陳鐵龍等[14]研究發(fā)現(xiàn)參附強心合劑能抑制心室肥厚，調(diào)節(jié)AT1、AT2表達，逆轉(zhuǎn)心衰大鼠心肌重構(gòu)的分子生物學改變。

2.3 中醫(yī)藥可降低腫瘤壞死因子(TNF) TNF是一類由巨噬細胞和激活的淋巴細胞等多種免疫細胞所產(chǎn)生的具有重要生物活性的細胞因子。近年的研究表明,TNF-α只能在人類衰竭的心肌中產(chǎn)生，其對心臟本身有負性肌力作用，不僅促進左室重構(gòu)，而且引起擴張型心肌病。因此降低TNF-α因子可以有效防止心肌重塑。方海雁等[15]探究苓桂術(shù)甘湯逆轉(zhuǎn)心肌重塑機制時，發(fā)現(xiàn)此方能明顯降低血清中TNF-α,防止心室重構(gòu)。蘇延峰等[16-17]觀察自擬方壯心湯治療聯(lián)合西藥治療CHF患者發(fā)現(xiàn)此方能有效降低TNF-α水平，使患者左心射血分數(shù)(LVEF)、左心舒張末期容積(LVEDVI)及左房內(nèi)徑(LA內(nèi)徑)均能得到有效改善。張艷等[18]研究益氣活血復方對血清中TNF-α的影響,發(fā)現(xiàn)試驗大鼠在服用中藥湯劑后TNF-α較前顯著降低。

2.4 中醫(yī)藥可降低內(nèi)皮素(ET) ET是由21個氨基酸組成的多肽，能激活胚胎基因，刺激肌球蛋白輕鏈和蛋白合成增加而引起心肌肥厚[19]。真武湯具有調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能，降低血清中ET水平，達到防止心肌重塑的目的[20]。劉奇龍等[21]通過觀察小陷胸湯加味方預處理對兔心肌缺血再灌注損傷的保護作用，發(fā)現(xiàn)小陷胸湯同樣具有降低血清ET含量作用，對缺血再灌注心肌具有明顯保護作用。

2.5 中醫(yī)藥可降低炎性因子IL-6 IL-6是一種在慢性心力衰竭患者中檢測到升高的另一種細胞因子[22]，很多細胞受到刺激后表達IL-6基因,實驗證實衰竭心肌組織可表達IL-6，說明IL-6部分來源于心臟，并通過自分泌與旁分泌致心肌收縮功能不全和重塑。譚輝等[23]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)大黃對于降低重度心衰患者炎性因子IL-6、保護心功能也有明顯的作用。秦燕與彭婷婷發(fā)現(xiàn)應用中藥方劑參芪健心湯具有更好的抑制IL-6產(chǎn)生的效果[24]。

3 問題與展望

中醫(yī)藥治療改善心衰患者心肌重塑已取得豐碩的成果，無論是在消除細胞因子或是抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)均有顯著的療效。但目前由于中醫(yī)對心力衰竭的治療療效評價等缺乏客觀的、量化的、統(tǒng)一的標準，不利于科研和藥物評價。同時，目前中醫(yī)藥對于心衰病的研究大部分停留在科研實驗階段，缺少多中心的大型臨床研究結(jié)論。因此，今后努力的方向是大規(guī)模、多中心、隨機、對照的臨床研究，運用循證醫(yī)學理論，真正促進中醫(yī)學發(fā)展。其次，對中醫(yī)藥治療本病的機理研究仍處于較低水平，多集中于神經(jīng)內(nèi)分泌以及血流動力學方面，對心肌超微結(jié)構(gòu)、心肌細胞凋亡等分子水平的研究明顯不足。今后還需加強中醫(yī)對心衰治療標準化、客觀化、規(guī)范化的研究，充分發(fā)揮中醫(yī)的優(yōu)勢以推動中醫(yī)藥現(xiàn)代化的進程。

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