何玉芳，范 青

(大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 藥劑科，遼寧 大連 116027)

隨著納米粒制備技術(shù)的發(fā)展，其在抗腫瘤中的研究也越來越廣泛。納米粒在抗腫瘤中的優(yōu)勢(shì)主要如下：(1)靶向作用，納米粒本身具有一定的被動(dòng)靶向作用，因?yàn)樵谡＝M織的血管中，兩個(gè)內(nèi)壁細(xì)胞之間的距離約為2 nm，而在腫瘤血管中，兩個(gè)內(nèi)壁細(xì)胞之間的距離為100～150 nm，這就導(dǎo)致了腫瘤組織的“高通透性與滯留”效應(yīng)(EPR-effect)，抗腫瘤納米粒的粒徑一般為10～150 nm，具有超強(qiáng)的滲透力，可以滲透入腫瘤組織中并蓄積，對(duì)于腫瘤多藥耐藥(multidrug resistance， MDR)有一定的意義，這是納米粒在抗腫瘤中最突出的優(yōu)勢(shì)；(2)采用具有生物適應(yīng)性及可生物降解的材料作為載體，如聚乙丙交酯(PLGA)、殼聚糖、腦磷脂等，進(jìn)入體內(nèi)后不會(huì)引起機(jī)體免疫反應(yīng)并且能生物降解，對(duì)人體的毒副作用很低；(3)可控制藥物的釋放，這跟粒徑也有一定關(guān)系，粒徑較小的納米粒，釋放較快，粒徑較大的則釋放較慢[1]；(4)增加難溶性藥物的溶解度，提高生物利用度；(5)可改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性，延長某些藥物的半衰期；(6)表面積大，因而載藥量較高。

然而納米粒仍然有些缺陷，它易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)吞噬，在還沒達(dá)到靶向部位時(shí)，就在RES分布較廣的肝、脾等器官蓄積，半衰期較短，所以需要對(duì)納米粒進(jìn)行適當(dāng)?shù)男揎?，以避免RES的吞噬作用。

腫瘤組織與正常組織的生理、物理狀態(tài)有很大差異，根據(jù)這些差異對(duì)納米粒載體材料或其表面進(jìn)行適當(dāng)修飾可以將其制成主動(dòng)靶向納米粒，直接靶向腫瘤組織，減小對(duì)正常組織的損傷。目前應(yīng)用較多的有如下幾類。

1 受體介導(dǎo)類

這類受體都是天然受體，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞不斷增殖，需要補(bǔ)充大量促進(jìn)生長的物質(zhì)，如維生素、鐵離子等，此外腫瘤組織的轉(zhuǎn)移、血管增生等也會(huì)上調(diào)相關(guān)受體的表達(dá)水平，配體與受體的結(jié)合有著高度特異性與親和力。納米粒通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。

1.1 葉酸(folic acid，F(xiàn)A)

葉酸對(duì)細(xì)胞的分裂、增殖，以及某些生物大分子的合成、代謝有著重要的作用。腫瘤細(xì)胞不斷增殖，需要大量葉酸，在腫瘤組織尤其是子宮、乳腺、腦、肺、腎癌細(xì)胞中會(huì)高表達(dá)葉酸受體(Folate receptor，F(xiàn)R)[2]，而在正常組織中低表達(dá)或不表達(dá)。并且在癌細(xì)胞中表達(dá)的葉酸受體多為α-FR，對(duì)游離的葉酸具有很強(qiáng)的親和力，葉酸與大分子物質(zhì)共價(jià)結(jié)合后，仍然可以像游離的葉酸一樣與腫瘤細(xì)胞中的葉酸受體緊密結(jié)合；而在正常細(xì)胞中表達(dá)的多為β-FR[3]，該受體優(yōu)先與5-甲基四氫葉酸結(jié)合，因此將葉酸偶聯(lián)到納米粒中可產(chǎn)生主動(dòng)靶向作用。另一方面，葉酸無毒，分子量低，具有較低的免疫原性，價(jià)格便宜，所以葉酸是一種比較理想配基。

Ulbrich K等[3]制備了葉酸-人血清白蛋白納米粒(HAS-NPs)，體外實(shí)驗(yàn)將該納米粒作用于人成神經(jīng)細(xì)胞瘤UKF-NB-3，大鼠惡性膠質(zhì)瘤101/8以及人包皮成纖維細(xì)胞HFFs中，結(jié)果顯示未經(jīng)FA修飾的HAS-NPs在三種細(xì)胞中的攝入無明顯差異，而經(jīng)FA修飾后的FA-HAS-NPs在腫瘤細(xì)胞UKF-NB-3與101/8中的攝入增多而在正常細(xì)胞HFFs中的攝入減少，體現(xiàn)了葉酸對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性。而Zhang ZW等[4]通過谷胱甘肽(GSH)將FA與金-納米粒(GNPs)偶聯(lián)，制備的FA-GSH-GNPs粒徑為(36.4±4.2) nm，在FR高表達(dá)的Hela細(xì)胞中攝入較高，而在FR水平較低的A549細(xì)胞中攝入較低，這說明葉酸對(duì)腫瘤的選擇性不只存在于腫瘤與正常組織之間，對(duì)于不同的腫瘤，葉酸也有一定的選擇性。

1.2 黃素單核苷酸(flavin mononucleotide，F(xiàn)MN)

黃素單核苷酸的原型為核黃素(Riboflavin，Rf)，即維生素B2，對(duì)于細(xì)胞的新陳代謝有著重要的作用。在新陳代謝旺盛的細(xì)胞如腫瘤、激活狀態(tài)的內(nèi)皮細(xì)胞中會(huì)高表達(dá)核黃素載體蛋白(Riboflavin carrier protein，RCP)，能與Rf結(jié)合，并將其轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)。此外，F(xiàn)MN發(fā)出的綠色熒光，可以賦予納米粒標(biāo)記腫瘤的作用。

Jayapaul J等[5]用FMN包裹超微型超順磁性氧化鐵(USPIO)核制備的納米粒(FLUSPIO)，體外實(shí)驗(yàn)通過透射電鏡、質(zhì)譜顯示在人前列腺癌細(xì)胞PC3與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC中FLUSPIO的攝入明顯高于USPIO，并且細(xì)胞在經(jīng)過FLUSPIO孵育30 min和1 h后，R2弛豫率明顯高于經(jīng)過USPIO孵育的效果。

1.3 轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin，Tf)

轉(zhuǎn)鐵蛋白對(duì)于維持體內(nèi)鐵離子的平衡至關(guān)重要，去鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白(Apotransferrin)與鐵離子結(jié)合后形成Tf，然后與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TfR)結(jié)合，通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞[6]。TfR在多種腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，如膀胱癌過渡細(xì)胞、乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肺腺癌、慢性淋巴白血病、非霍奇金淋巴瘤等[7]。此外，Tf本身也可作為納米粒的載體。Wang J等[8]將Tf的抗體OKT9與PRINT?nanoparticles結(jié)合，以IgG1-PRINT?為對(duì)照組，作用于4類細(xì)胞中，其TfR表達(dá)水平如下Ramos > HeLa ≈ H460 > HEK293，經(jīng)檢測(cè)胞內(nèi)納米粒濃度，發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)組中，其胞內(nèi)濃度高低與TfR的表達(dá)水平高低一致，而在對(duì)照組則沒有這一趨勢(shì)。 Hong MH等[9]制備了Tf-PEG-NPs作為羥基喜樹堿的載體，組織分布實(shí)驗(yàn)將各組藥物分別作用于TfR高表達(dá)的S180肉瘤移植小鼠，結(jié)果Tf-PEG-NPs在腫瘤組織中的濃度是最高的，是PEG-NPs的2.47倍。這說明不論是TfR的抗體還是Tf，都具有對(duì)腫瘤的靶向性。

1.4 表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)

表皮生長因子能強(qiáng)烈刺激上皮細(xì)胞的生長，對(duì)于腫瘤的發(fā)生亦有促進(jìn)作用。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)能與EGF、轉(zhuǎn)化生長因子等多種配基特異性結(jié)合，在正常組織中也有表達(dá)，但在腫瘤組織中的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常組織，主要存在于乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌以及神經(jīng)纖維瘤的細(xì)胞中[10]，尤其是發(fā)生轉(zhuǎn)移或產(chǎn)生多藥耐藥的腫瘤細(xì)胞。EGFR的異常會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生誤導(dǎo)作用，導(dǎo)致細(xì)胞不停生長。將EGF對(duì)納米粒進(jìn)行修飾同樣可以賦予其主動(dòng)靶向性。目前利用EGFR產(chǎn)生主動(dòng)靶向的方式有很多，如EGFR抗體、EGFR肽等。

Milane L等[11]制備了氯尼達(dá)明(LON)與紫杉醇(PTX)的載藥納米粒PLGA-PEG-EGFR肽-NPs，得到主動(dòng)靶向納米粒。經(jīng)小鼠尾靜脈注射后測(cè)定各藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，PTX溶液組在腫瘤中的半衰期T1/2為(1.31±1.00) h，被動(dòng)靶向NPs將其延長至(5.92±2.49) h，而主動(dòng)靶向NPs則延長至(8.24±2.16) h；LON溶液組與納米粒組分別在給藥1 h和3 h后達(dá)到腫瘤組織中的Cmax，其中LON溶液組Cmax為(1.15±0.99) μg/mL，被動(dòng)靶向NPs為(5.68±1.30) μg/mL；主動(dòng)靶向NPs為(7.38±1.84) μg/mL。說明經(jīng)過EGFR肽修飾后化療藥物具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特性。Sandoval MA[12]將EGF與硬脂酰-吉西他濱-納米粒(GemC18-NPs)共價(jià)結(jié)合，以白蛋白(OVA)-GemC18-NPs為對(duì)照組。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)EGFR受體表達(dá)水平依次增高的細(xì)胞，其細(xì)胞攝入也依次增高。在小鼠腫瘤模型中，EGF-NPs在腫瘤組織中的蓄積比OVA-NPs高了2倍，對(duì)腫瘤有著較強(qiáng)的選擇性。因此，無論是從藥代動(dòng)力學(xué)還是對(duì)腫瘤靶向性的角度來看，EGFR都有一定優(yōu)勢(shì)。

2 多肽類

此類多為人工合成多肽，這些多肽可與特定受體的某個(gè)結(jié)合域結(jié)合，或者干擾配體與受體的結(jié)合，也有較強(qiáng)的親和力。

2.1 RGD肽

腫瘤增殖的同時(shí)，會(huì)生成大量新的血管，為其輸送養(yǎng)料。整聯(lián)蛋白αvβ3是細(xì)胞的一種黏附分子，在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，對(duì)腫瘤新生血管與轉(zhuǎn)移有著舉足輕重的作用。整聯(lián)蛋白αvβ3中有一個(gè)RGD肽(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)結(jié)合域，可與RGD肽穩(wěn)定結(jié)合[13-14]，用RGD肽制備納米粒，可靶向腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞。

Danhier F等[14]用RGD修飾了包裹抗腫瘤藥JNJ-7706621的納米粒，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中， JNJ-7706621溶液組處理的肝移植瘤小鼠平均生存期為9.8 d，被動(dòng)組為15.3 d，RGD-NPs組延長為16.8 d，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明納米粒尤其是RGD-NPs能明顯延緩腫瘤的生長。

2.2 K237肽

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)與細(xì)胞的遷移、入侵、血管形成及血管通透性有關(guān)，在腫瘤新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)，而在其鄰近的正常組織幾乎不表達(dá)[15]。VEGF主要有四類受體：VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flt-1)、NRP-1 和 NRP-2。其中已確定KDR/Flt-1在腫瘤血管形成中發(fā)揮了主要的調(diào)節(jié)作用，VEGF與KDR結(jié)合后，能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。K237肽是從噬菌體中分離出來的小分子多肽，與KDR有著高度的親和力，可以干擾VEGF-KDR的結(jié)合。另外，K237肽對(duì)移植的實(shí)體瘤有著明顯的抑制作用。

Yu DH等[16]制備了K237-PTX-NPs，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)給MDA-MB-231乳腺癌移植瘤裸鼠注射熒光標(biāo)記的NPs，2 h后，該納米粒到達(dá)腫瘤血管，相反，不含K237的NPs并沒有到達(dá)腫瘤血管，而是滲透到了腫瘤的軟組織中。因此K237對(duì)于腫瘤血管的靶向有著一定的引導(dǎo)作用。

2.3 YIGSR 肽

層粘連蛋白受體(laminin receptor)在肺癌轉(zhuǎn)移性細(xì)胞中高表達(dá)，而YIGSR肽可以特異性結(jié)合該受體， Sarfati G等[17]將YIGSR肽通過羧基團(tuán)與聚合物納米粒表面結(jié)合，制備了靶向肺癌轉(zhuǎn)移細(xì)胞的納米粒。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明該納米粒在肺正常組織中的蓄積量與其他肽修飾的納米粒無明顯差別，而在肺轉(zhuǎn)移細(xì)胞中的蓄積量比其他肽高5倍，并且沒有心臟、肝、肺的趨向性。

3 黏多糖類

某些糖類的受體在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)水平高于正常細(xì)胞，所以糖類也具有腫瘤靶向性。糖類包括單糖和多糖，其中常用于靶向修飾的單糖有乳糖、甘露醇等；多糖多為黏多糖，如肝磷脂、透明質(zhì)酸等，主要與腫瘤細(xì)胞的遷移有關(guān)。

3.1 肝磷脂(heparin，HeP)

肝磷脂也叫肝素，是由重復(fù)的硫基化二糖單位組成的負(fù)電荷線型黏多糖，具有抗凝集、抗炎、抗血管再生、抗腫瘤增殖等作用，并且肝素與不同轉(zhuǎn)錄因子作用后會(huì)產(chǎn)生促凋亡的活性。轉(zhuǎn)移性的癌細(xì)胞會(huì)高表達(dá)肝素酶與類肝素酶，使肝磷脂降解，以便于細(xì)胞的遷移[18-19]。

Lee K等[18]用熒光染料標(biāo)記肝磷脂用于修飾金-納米粒的表層，體外實(shí)驗(yàn)用轉(zhuǎn)移性高的宮頸癌細(xì)胞Hela、轉(zhuǎn)移性低的乳腺癌細(xì)胞MCF-7以及非腫瘤細(xì)胞系NIH3T3，RT-PCR檢測(cè)三者的類肝素酶水平依次降低，經(jīng)過熒光分光光度計(jì)檢測(cè)，細(xì)胞內(nèi)熒光強(qiáng)度也依次降低，說明肝素對(duì)轉(zhuǎn)移性的腫瘤細(xì)胞有更強(qiáng)的靶向性。

3.2 透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)

透明質(zhì)酸也叫玻尿酸，其在納米粒中的應(yīng)用主要在于他可以結(jié)合CD44，而CD44的表達(dá)與腫瘤的遷移有著顯著的相關(guān)性，用HA對(duì)納米粒表面進(jìn)行修飾，不僅可以產(chǎn)生靶向作用，還可使癌細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物更敏感。

Cho HJ等[20]將HA與神經(jīng)酰胺(CE)結(jié)合，并加入普朗尼克F85，與其他共聚物制備了多西他賽載藥納米粒，體外實(shí)驗(yàn)將香豆素-6標(biāo)記的納粒作用于CD44表達(dá)較低的U87-MG細(xì)胞和CD44表達(dá)較高的MCF-7細(xì)胞，在激光共聚焦顯微鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)在MCF-7細(xì)胞內(nèi)，其熒光強(qiáng)度明顯強(qiáng)于U87-MG，而用游離HA干擾后，MCF-7內(nèi)熒光強(qiáng)度明顯減弱，導(dǎo)致這一結(jié)果的原因無疑是HA與CD44的結(jié)合作用。

4 抗體類

抗體介導(dǎo)類主要依靠抗原抗體的特異性結(jié)合，將納米粒靶向特定組織，腫瘤抗體是近年來的一個(gè)研究熱點(diǎn)，靶向制劑也隨之掀起了抗體靶向的潮流。

4.1 單鏈抗體片段(ScFvs)

單鏈抗體片段在抗腫瘤納米粒中的應(yīng)用也比較廣泛，他的優(yōu)勢(shì)在于：(1)分子量小，其大小只有IgG抗體的1/5，但卻保留了充分的抗原結(jié)合能力，所以即便與納米粒結(jié)合，也能使其保持在較小的粒徑范圍內(nèi)；(2)不含F(xiàn)c連續(xù)片段，所以不足以產(chǎn)生有害的免疫反應(yīng)；(3)容易獲得。Vigor KL等[21]用癌胚抗原(CEA)的特異性scFv修飾SPION-NPs，將該納米粒與被動(dòng)組作用于CEA陽性表達(dá)的結(jié)腸癌細(xì)胞LS174T與CEA陰性的黑色素瘤細(xì)胞A375M，激光共聚焦顯微鏡下觀察，scFv-SPION-NPs能特異性靶向CEA陽性細(xì)胞。通過MRI測(cè)定了T2弛豫率的減少百分率，CEA陽性細(xì)胞明顯大于CEA陰性細(xì)胞，進(jìn)一步證明了scFv對(duì)CEA的特異性。

4.2 AMG 655

AMG 655是死亡受體(death receptor，DR5)的單克隆抗體，DR5是腫瘤壞死因子受體超家族中的一員，在結(jié)腸、胰腺癌中高表達(dá)，在正常組織中低表達(dá)或不表達(dá)。AMG 655與DR5結(jié)合后會(huì)促使表面高表達(dá)DR5的細(xì)胞凋亡，其機(jī)制主要是通過激活caspase 8通路來實(shí)現(xiàn)。Fay F等[22]用人工合成單克隆抗體AMG-655修飾載藥納米粒表層，并用香豆素-6對(duì)其進(jìn)行熒光標(biāo)記，作用于DR5高表達(dá)的結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116，在熒光顯微鏡下觀察，AMG-655-NPs組熒光強(qiáng)度明顯大于被動(dòng)組，并且強(qiáng)于同型抗體結(jié)合的納米粒組，而加入游離的AMG-655之后，熒光強(qiáng)度明顯減弱，說明細(xì)胞對(duì)納米粒的攝入跟AMG-655與DR5的結(jié)合相關(guān)。

5 展 望

納米粒經(jīng)過修飾之后會(huì)變得更智能，近年來有眾多學(xué)者將不同的主動(dòng)靶向修飾方法相結(jié)合，大大改善了納米粒的靶向性，尤其治療與診斷相結(jié)合的納米粒讓腫瘤治療邁進(jìn)了新的時(shí)代。納米粒的實(shí)驗(yàn)室制備技術(shù)已經(jīng)發(fā)展的相當(dāng)成熟，但是仍然還有許多問題亟待解決，比如正常組織中也存在靶點(diǎn)受體，會(huì)對(duì)正常組織產(chǎn)生損傷；配體的偶聯(lián)度不能達(dá)到靶向要求等。目前納米粒大多處于臨床前研究階段，因此，如何將抗腫瘤納米粒推向臨床是一個(gè)迫切而又慎重的問題。

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