楊春明

(大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 外科， 遼寧 大連 116027)

急性胰腺炎(AP)是胰腺的一種可逆性炎癥過程,它的臨床病程變化多端,可局限在胰腺組織內(nèi),也會侵及胰周組織甚至更遠的重要器官?？蓡未伟l(fā)作也可多次復(fù)發(fā)。嚴重程度不同，輕的占80%，僅住院治療即可治愈，死亡率<1%；重的占20%，會發(fā)生多器官功能障礙(MOD)而需要加強治療，死亡率高達10%～30%，這主要依據(jù)胰腺炎癥是無菌性壞死抑或感染性壞死[1]。在過去20年，對AP的病理生理學(xué)研究有長足進展，許多隨機對照研究相繼報告[2]，循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下制定的各種治療方案和指南也相繼問世。當前對AP的診斷和治療策略也不斷變化和改進著[3-4]。

1 病因和危險因素

最常見的病因是暴飲暴食、高脂肪食、膽道系統(tǒng)結(jié)石和炎癥、飲酒、各種手術(shù)和檢查操作后等，但不同地區(qū)和人群情況也不同，如城市人口中脂肪食和飲酒為多。近年來，膽道疾病致病的比例增高，有的地區(qū)占到一半以上，盡管這些病例的膽管結(jié)石顯示率僅20%，結(jié)石嵌頓在壺腹部也為數(shù)不多，但如篩查大便則發(fā)現(xiàn)膽石比例常達50%以上[5]。此外，飲酒致病的比例也明顯增高，最近瑞典一組84 601例48～84歲飲用葡萄酒和啤酒的人群中，隨診中位數(shù)為10年，其中513例發(fā)生急性胰腺炎[6]，酒精可增加胰腺外分泌，也能提升壺腹的阻力和胰管的壓力。ERCP等操作后引致的AP已占至3%～4%，這與應(yīng)用對比劑和注藥壓力過高有關(guān)。

其他的危險因素有手術(shù)損傷和牽拉、腹部鈍挫傷、遺傳性高脂血癥、高鈣血癥、先天性胰腺分裂畸形、全身性感染、自身免疫反應(yīng)、低體溫、藥物和妊娠等。特原性胰腺炎的比例不盡相同，多的可至40%[4]。最終約有3/4的患者可被判斷出其病因，這對選擇治療很有意義。

最近有報道，內(nèi)脂素(Visfatin)和抵抗素(Resistin), 這兩種由脂肪組織產(chǎn)生的激素有著前炎癥反應(yīng)的活力，它們和IL-8、CRP一樣參與了AP的發(fā)病。一組30例酒精性AP和Ranson分類為重癥型的病人，他們住院1～3 d后，Visfatin和Resistin水平均明顯高于對照組[7]。此外，還有報道β防御素(β-Defensins)也參與了AP的發(fā)病，對124例AP的研究分析中，發(fā)現(xiàn)人基因編碼β-Defensins-1和-2 具AP的危險因素[8]。

2 發(fā)病機制和病程演變

胰腺腺泡細胞損傷，局部炎癥、全身炎癥反應(yīng)及遠距離器官損傷等在AP發(fā)病機制中占重要地位。在AP時，各種消化酶，特別是胰蛋白酶從腺泡細胞破裂溢出，各種酶原和溶酶體相繼水解，胰蛋白酶原被激活，從而導(dǎo)致腺泡細胞損傷。當然在這一病理過程中，共同通道中膽汁逆流入胰管內(nèi)，會促進胰腺腺泡細胞損傷[5]。

腺泡細胞損傷后導(dǎo)致多形核白細胞流入血管旁的胰實質(zhì)內(nèi)，隨后活動力強的單核細胞被吸引到腺泡細胞損傷部位，通過制造各種炎癥介質(zhì)，促進炎癥反應(yīng)發(fā)生，這也會反過來使胰腺局部和全身過度制造出白細胞介素、腫瘤壞死因子、NO、補體、血小板活化因子、自由基以及各種巨噬細胞和白細胞產(chǎn)物，促使AP進一步發(fā)展。盡管各種細胞因子不能單獨造成AP,但它們在全身炎癥反應(yīng)傳播過程中起核心作用，從肺和肝內(nèi)巨噬細胞派生的細胞因子，可導(dǎo)致重要器官的組織形態(tài)學(xué)損傷和功能不全[5]。胰腺溢出的各種酶，可通過腹膜后間隙進入全身血循環(huán)內(nèi)，腸道內(nèi)細菌移位等，都會導(dǎo)致遠處器官的巨噬細胞產(chǎn)生，釋出更多的細胞因子，進一步導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)[5]。

自從陽離子胰蛋白酶原基因突變(PRSSI)檢測方法出現(xiàn)后，許多過去認為是特原性AP(IAP)的被劃為遺傳性AP。一組在丹麥登記的30歲以下原來診為IAP病人中，使用PRSSI方法檢測后，在2000-2004年發(fā)現(xiàn)的遺傳性AP,占到原來診為IAP的32%[9]。

重癥型AP的臨床病程一般分為兩期，第一期是在發(fā)病2周內(nèi)，其特點是出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS),并從發(fā)病第4日開始出現(xiàn)胰腺壞死；第二期是從發(fā)病后2～3周開始，發(fā)生胰腺壞死細菌感染，相繼出現(xiàn)各種感染性并發(fā)癥，如感染性胰腺壞死，胰腺膿腫和假囊腫形成，這些都是主要的危險預(yù)后因素，如出現(xiàn)與膿毒癥相關(guān)的多器官功能衰竭(MOF)這種危及生命的并發(fā)癥時，死亡率可達20%～50%[10]。

3 嚴重性評估和預(yù)后指標

診斷AP后，應(yīng)盡早對其嚴重性和預(yù)后加以評估，這不但可區(qū)分輕型AP和重癥型胰腺炎(SAP)，還可據(jù)此采取不同的治療策略，對SAP應(yīng)及時加強醫(yī)療護理，以期改善預(yù)后。

目前常用的判斷預(yù)后的指標有以下幾種：

3.1 APACHEⅡ分級

其分級內(nèi)容包括的因素有各種急性生理性指標，如呼吸、直腸體溫、平均動脈血壓、心率、PaO2(mmHg)、動脈血pH、血清鉀、血清鈉、血清碳酸氫根、血清肌酐、紅細胞壓積、白細胞計數(shù)、Glascow昏迷評分、此外尚需了解患者年齡和慢性健康狀況[4]。美國胃腸病學(xué)會(AGA)認為如APACHEⅡ≥8時，即應(yīng)認為是SAP[11]。

3.2 Ranson標準

由11種臨床和實驗室指標測量而成，最為常用，在入院48 h內(nèi)完成，年齡>55歲，WBC>16.0×109/L，血糖>11.1 mmol/L,血清乳酸脫氫酶>350 U/L,AST>250 U/L。在入院48 h內(nèi)測量HCT降低>10%，血尿素氮增加>5 μg/dL(1.8 mmol/L),血清鈣<8 mg/dL(2 mmol/L)，堿儲量缺少>4 mmol/L(4 mEg/L),液體需要量>6000 mL,PaO2<60 mmHg。以上每一項計分1點，如1～2點死亡率為11%；3點10%；4點15%；如>7點則為50%[10]。

最近De Waele[12]對過去Balthazar制定的CT檢查嚴重性指數(shù)作了修正，在患者入院后72 h內(nèi)行增強比對劑CT檢查，了解胰腺病變情況，主要使用胰腺炎癥和胰腺壞死情況，通過評分作預(yù)后判斷。胰腺炎癥方面，胰腺正常為0分，胰腺內(nèi)炎癥伴或不伴胰周脂肪組織壞死為2分，胰腺或胰周液體積聚或胰周脂肪壞死為4分；胰腺無壞死為 0分，≤30%壞死為2分，>30%壞死為4分；此外還添加了胸膜腔滲液、腹水、血管性并發(fā)癥、胰實質(zhì)并發(fā)癥和胃腸道受累，各增加2分。將以上計分累計起來，0～2分為輕型胰腺炎，4～6分為中度胰腺炎，8～10分為SAP。三者的外科干預(yù)率分別為1%、1%和50%；感染率分別為1%、50%和70%；器官衰竭率分別為1%、1%和50%。

Sigounas等[13]收集了184組有關(guān)急性胰腺炎預(yù)后指標的研究資料，對比了196種不同的預(yù)后指標，發(fā)現(xiàn)有144種(78.3%)指標是有顯著差異性的。

4 診斷問題

AP的標志性癥狀是突發(fā)性持續(xù)性上腹部痛，常伴惡心和嘔吐。腹痛的部位常在心窩部，較深在，可向后背、腰及下腹部放散，患者在疾病發(fā)作時呈前俯的胸膝位，使腹肌松馳以圖緩解腹痛，很少采仰臥位，這樣會加劇癥狀。體征不盡相同，包括有發(fā)熱、低血壓、嚴重腹肌緊張、肌防御、呼吸變化和腹脹等[3]。

對AP的診斷，應(yīng)在入院后24 h內(nèi)完成[11]。不能根據(jù)單一的癥狀或?qū)嶒炇覚z查作出。但以下的實驗室檢查方法會對診斷有所幫助，包括：淀粉酶、脂肪酶、血常規(guī)、血糖、血尿素氮、肌酐、血鈣、甘油三酯、尿常規(guī)和動脈血氣分析等[13]。其中，由胰腺腺泡細胞分泌的淀粉酶和脂肪酶是確診AP的最常用實驗室檢查方法。如果測定結(jié)果超過正常值3倍，在沒有腎功衰竭的情況下，即可診斷為AP。需注意的是淀粉酶和脂肪酶的特異性有時較差,一方面要看檢查的時間,一方面看患者的病因和是否合并其他疾病(如腎功能不全等)。在酒精性AP時,淀粉酶有時不會升高,特別是既往有過AP發(fā)作的患者。還需注意脂肪酶的敏感性和特異性常優(yōu)于淀粉酶[14]。美國胃腸病學(xué)會(AGA)的意見，脂肪酶升高對AP診斷更有特異性。

近年又有一些生物標記物應(yīng)用于AP的診斷和預(yù)后判定，如胰蛋白酶原和胰蛋白酶、CRP、磷脂酶A2、前降鈣素、IL-6和IL/8等[3]。最近Aoun等[10]分析IL-6和IL-8對SAP的診斷準確性，在入院后1～4 d測定IL-6的診斷敏感性為81.0%～83.6%，而IL-8的敏感性為75.6%～85.3%，認為IL-6和IL-8是診斷SAP的可接受的生物標記物。

對于壞死性胰腺炎的診斷，在臨床上甚為重要。憑臨床表現(xiàn)、血常規(guī)檢查、血內(nèi)內(nèi)毒素陽性結(jié)果，增強CT和CT發(fā)現(xiàn)胰周積氣等，僅能提供間接性臨床診斷。只有CT或超聲引導(dǎo)下FNA行胰腺和胰周組織的病理學(xué)和細菌學(xué)檢查，才能做出一個準確的、安全和可靠的胰腺壞死診斷，其準確率可達89.4%～100%[10]。

2010年意大利胰腺學(xué)會的AP實踐指南中，對AP診斷中的一些細節(jié)作出說明，值得參考。①對于AP患者應(yīng)在入院48 h內(nèi)作出診斷，而診斷的基石是臨床表現(xiàn)和胰酶升高；②在胰酶檢查中，胰脂肪酶較淀粉酶更為有用、可??；③對比劑增強CT檢查可證明有無AP,這應(yīng)在入院48～72 h完成，如患者出現(xiàn)器官衰竭、膿毒癥等應(yīng)在入院6～10 d重復(fù)檢查；④超聲檢查無助于AP的診斷； ⑤MRI與增強CT同樣是判定AP的有效方法，但MRI對判定膽管結(jié)石和胰腺出血更為可取；⑥CRP對AP的嚴重性評估有價值，但在發(fā)病最初48 h內(nèi)不會升高[15]。

內(nèi)鏡超聲檢查對AP有診斷和判定預(yù)后的價值，一組114例AP中(膽石病因占78.9%)，按Atlanta標準分類中度AP63.2%，重癥AP36.8%。在入院第2天行內(nèi)鏡超聲檢查，發(fā)現(xiàn)在諸多征象中，僅有胰周水腫對診斷有價值，其敏感性、特異性和準確性分別為65.8%、75.7%和72.2%[16]。

5 治 療

非手術(shù)治療方法可使大多數(shù)無菌性壞死性AP患者獲得良效[4]。但隨著病情發(fā)展，有的患者需進行手術(shù)治療。20年前，對于SAP曾推薦早期外科治療，但常在治療過程中發(fā)生多器官功能衰竭，死亡率高達65%左右。后來從回顧性研究試驗中發(fā)現(xiàn)，延遲手術(shù)治療的死亡率可降至12%[10]。當前的共識是手術(shù)時機應(yīng)盡量延后[16]，一般在發(fā)病后2周，甚至到3～4周時再手術(shù)，這不但降低死亡率，還能減少術(shù)中出血和保存正常胰腺組織。

5.1 非手術(shù)治療

近年來這方面進展較快的是營養(yǎng)支持和抗生素應(yīng)用。

5.1.1 營養(yǎng)支持：一種2010年版的AP指南中已明確提出，腸道內(nèi)營養(yǎng)在SAP中有適應(yīng)證[17]。一組薈萃分析的總結(jié)也認為全腸道內(nèi)營養(yǎng)(TEN)較全腸道外營養(yǎng)(TPN)更為優(yōu)越[18]。哪種腸道內(nèi)營養(yǎng)方法更為有效適用尚待進一步探索，在口服、鼻胃管喂食和鼻空腸管喂食等方法中，隨機研究顯示鼻空腸管喂食較好，它可防止因腸道內(nèi)細菌移位而造成的胰腺壞死感染的發(fā)生，從而減少許多并發(fā)癥和降低死亡率[18]。但應(yīng)注意腸內(nèi)營養(yǎng)更適用于未出現(xiàn)并發(fā)癥的早期AP，如出現(xiàn)腸麻痹后則不宜使用；此外，當腸內(nèi)營養(yǎng)無法滿足能量供給時，也應(yīng)使用TPN補充。對于輕型AP，一般在發(fā)作后5～7 d，影像學(xué)檢查胰腺正常時，即可正?？诜M食，以低脂固體食物為好[17]。

5.1.2 抗生素應(yīng)用：SAP的重要并發(fā)癥是壞死組織感染，預(yù)防性應(yīng)用抗生素有助于降低這種并發(fā)癥。薈萃分析研究顯示，預(yù)防性抗生素可降低胰腺壞死組織感染的膿毒癥率、死亡率、胰外感染率和外科干預(yù)率[4]；但另一組114例隨機雙盲對照試驗組研究顯示，使用環(huán)丙沙星加甲硝唑后，與對照組相比，發(fā)生壞死組織感染、全身并發(fā)癥和死亡率無甚區(qū)別[4]。使用預(yù)防性抗生素時還須注意致病菌的抗藥性和并發(fā)真菌感染等問題。

5.1.3 早期液體復(fù)蘇：SAP患者在24 h的液體復(fù)蘇，影響著預(yù)后。一組前瞻性研究顯示24 h內(nèi)的早期液體復(fù)蘇較72 h晚期液體復(fù)蘇的器官衰竭率低，為35%vs 43%；死亡率也明顯降低，為0%vs 18%[19]。

5.1.4 其他治療措施：①AP常伴有持續(xù)性嚴重腹痛，止痛措施十分緊要。腹痛會造成憂慮，并會影響病程演變，包括加劇呼吸窘迫等。近年Layer等[20]使用全身靜脈注射局部麻醉劑Procaine(2 g/24 h)，對AP患者進行止疼治療，在觀察的46例中均有明顯的止痛作用。非麻醉劑止痛藥為好，丁丙諾啡優(yōu)于普魯卡因，它不會象普魯卡因那樣加劇AP的病理變化，包括收縮Oddi括約肌等[17]。②胃腸減壓：除非患者出現(xiàn)麻痹性腸梗阻和頻吐，不然對AP無須鼻胃管胃腸減壓；另外除非發(fā)生應(yīng)激性潰瘍，不然也不需使用H2受體拮抗劑[21]。但多數(shù)外科醫(yī)生仍主張在AP早期可持續(xù)靜脈輸注質(zhì)子泵抑制劑[21]。③最近瑞典有報道使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可降低發(fā)生AP風(fēng)險程度，在1995-2005年間對167 000例高血壓患者使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑后，降低了AP的發(fā)生危險[22]。

5.2 內(nèi)鏡治療

對于懷疑有膽管梗阻或證實有膽管炎的AP,可尋求急診內(nèi)鏡治療的幫助。目前認為早期急診內(nèi)鏡括約肌切開術(shù)，對膽石癥引起的AP有所裨益，尤其是并發(fā)急性膽管炎的患者[23-24]。待急性發(fā)作后病情好轉(zhuǎn)時，可施行開放膽囊切除術(shù)，再視病情行膽總管切開取石術(shù)[25]。而對于輕型膽石癥并發(fā)AP者，在發(fā)作后病情好轉(zhuǎn)后即施行腹腔鏡膽囊切除術(shù)(LC)；SAP者則需待炎癥充分消退和臨床癥狀好轉(zhuǎn)后行LC[15]。

5.3 外科手術(shù)

5.3.1 手術(shù)適應(yīng)證：急性壞死性胰腺炎的外科手術(shù)適應(yīng)證為感染性胰腺壞死又出現(xiàn)膿毒癥的臨床癥狀和體征[15]。無菌性胰腺壞死者則應(yīng)由非手術(shù)方法處理，只有當ICU治療時病情仍持續(xù)加劇、或出現(xiàn)多器官衰竭時才外科干預(yù)。

5.3.2 手術(shù)時機：外科治療的時間宜在發(fā)病后14 d之后，盡可能在3～4周之后，除非患者出現(xiàn)一些特殊情況，如多器官衰竭，腹腔隔離綜合征等，或經(jīng)加強治療又不好轉(zhuǎn)時。

5.3.3 胰腺壞死組織切除術(shù)：感染性胰腺壞死的最理想的手術(shù)是胰腺壞死組織切除術(shù)，亦稱壞死組織清創(chuàng)術(shù)，手術(shù)盡可能地將壞死的胰腺組織和胰周的壞死脂肪組織一并切除，是迄今為止處理壞死性胰腺炎時其他外科手術(shù)無法比擬的關(guān)鍵性術(shù)式，這已成為全球各國外科醫(yī)師的共識[23]。這是經(jīng)過較長時間的摸索，積累了失敗的教訓(xùn)和成功的經(jīng)驗的結(jié)果。1980-1990年，許多醫(yī)院治療感染性胰腺壞死時使用的僅僅是術(shù)中松動壞死組織再加胰床引流的術(shù)式。后來通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)其中多數(shù)病例并不能通過單純引流達到去除壞死組織的目的[26]。

5.3.4 壞死組織切除術(shù)后引流：由于胰腺壞死不可能通過一次清創(chuàng)切除后完全去除，所以在切除壞死組織后仍須行引流手術(shù)，常用的引流方法有3種：①常規(guī)引流，即留置引流導(dǎo)管于胰腺壞死處引流；②持續(xù)閉式引流灌洗，使用生理鹽水6～8 L/d注入放置壞死組織處的雙腔留置導(dǎo)管進行灌洗引流，一直持續(xù)到無壞死組織流出為止；③開放引流：通過開放的腹壁切口，用紗布卷填塞腹膜后間隙和小網(wǎng)膜腔進行引流，更換紗布敷料2～3次/d,直到壞死組織消失為止[26]。對這3種引流方法評價的爭議一直持續(xù)近20年。1991年D’Egidio[27]總結(jié)了20世紀80年代的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)三者的死亡率分別為42%、18%和21%，顯然常規(guī)引流方法預(yù)后最差(P<0.005)。2000年Isaji總結(jié)了1990年代的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)這三者的死亡率分別為45.8%，6.3%和23.5%，顯然持續(xù)閉式引流灌洗的效果最好。近年來又開展了計劃性壞死組織切除術(shù)(拉練技術(shù))，但它和開放引流一樣易發(fā)生胰瘺和出血等并發(fā)癥[26]。選擇這3種不同的引流術(shù)式，還可參照胰腺壞死組織的范圍，如壞死局限在胰腺時可選用持續(xù)閉式灌洗引流，如壞死擴散至腸系膜根部和左右結(jié)腸旁時可采用開放引流[26]。

腹膜后入路引流是近年使用的新技術(shù)，其優(yōu)點為：①防止發(fā)生彌漫性腹膜炎；②手術(shù)后短期內(nèi)即可腸內(nèi)營養(yǎng)；③發(fā)生腸瘺機率少；④發(fā)生創(chuàng)口感染和切口疝機率也小。但這種引流術(shù)式對右側(cè)十二指腸附近的胰腺壞死組織較難清創(chuàng)引流，易于發(fā)生十二指腸和門靜脈損傷。至于通過經(jīng)皮腎鏡腹腔后和內(nèi)鏡經(jīng)胃胰腺壞死組織切除術(shù)也剛剛開展,尚須積累經(jīng)驗逐步推廣。Heiss[28]還通過CT的發(fā)現(xiàn)，提出兩項預(yù)示引流預(yù)后的CT征象，一是胰腺壞死的范圍；一是胰周液體積聚是否侵及腎旁和結(jié)腸旁溝。

對于膽石性胰腺炎，一部分患者可使用ERCP括約肌切開取石術(shù)，對有外科切除膽囊指征的患者，則應(yīng)在出院前手術(shù)，如情況不允許，可在出院后2～4周內(nèi)手術(shù)[29]。

5.4 AP并發(fā)癥的外科治療

5.4.1 胰腺膿腫：一經(jīng)診斷即應(yīng)外科干預(yù)，有78%～80%的病人可使用經(jīng)皮引流，在影像學(xué)技術(shù)引導(dǎo)下戳孔置管引流，如不好轉(zhuǎn)，再行外科切開引流[30]。

5.4.2 胰腺假囊腫：引流的適應(yīng)證有：①出現(xiàn)腹痛等癥狀；②并發(fā)感染和出血；③在觀察期間增大；④直徑>6 cm; ⑤觀察6周仍無縮小或癥狀減輕。引流的方法有多種，如經(jīng)皮穿刺引流、內(nèi)鏡引流、外科引流(囊腫腸吻合)等。經(jīng)皮引流僅適用于胰管正常者。內(nèi)鏡引流可經(jīng)胃、經(jīng)十二指腸和經(jīng)乳頭引流等，這些都須內(nèi)鏡超聲檢查協(xié)助定位，但這些方法易發(fā)生出血、感染和穿孔等并發(fā)癥。外科手術(shù)行囊腫空腸Roux-en-Y手術(shù)，效果較為肯定[31]。

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