龍 敏，張 丹，陳 蓉（1.成都市第六人民醫(yī)院，成都 610051；.成都市婦女兒童中心醫(yī)院，成都610000；.成都市木綜廠職工醫(yī)院，成都 610081）

由日本藤澤藥品工業(yè)株式會社開發(fā)的頭孢克肟，是第1個口服有效的第3代頭孢菌素，由于其對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定和對細菌靶酶有很強的親和力，常用于敏感菌所致的膽囊炎、中耳炎、猩紅熱、呼吸道及泌尿系等感染。隨著在臨床的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)（ADR）也時有報道，為進一步了解頭孢克肟的ADR情況，本文收集了2011年以前國內(nèi)醫(yī)藥學(xué)術(shù)期刊有關(guān)頭孢克肟致ADR的個案報道，匯總本文作者所在的3家醫(yī)院的ADR報告，共計89例，對其進行分析、評價，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

分別以“頭孢克肟”、“世福素”為關(guān)鍵詞，檢索中國醫(yī)藥期刊全文數(shù)據(jù)庫，查閱原始文獻，剔除綜述、重復(fù)文獻、二次文獻、記錄不全者，逐條篩選出有關(guān)頭孢克肟的ADR個案報道；收集3家醫(yī)院2000－2010年上報的頭孢克肟ADR報告，按國家ADR監(jiān)測中心制定的評估標(biāo)準(zhǔn)，以“很可能”、“肯定”、“可能”入選[1]。按患者性別、年齡、過敏史、原患疾病、給藥劑量、出現(xiàn)ADR的時間、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等幾方面分別統(tǒng)計，并對結(jié)果進行分析評價。

2 結(jié)果

共有符合條件的ADR報道89例。其中，個案報道10篇10例[2～11]，醫(yī)院上報的ADR 報告79例。

2.1 性別與年齡分布

在89例ADR中，男性48例（53.93%），女性41例（46.07%）；年齡最小者2歲，最大者73歲。主要分布于＜10歲的兒童（48.31%）和＞50歲的老年人（30.34%）。發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布見表1。

表1 發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布Tab 1 Distribution of patients’age and sex

2.2 過敏史

89例ADR中，1例有過敏史，3例未交待，85例無過敏史。

2.3 原患疾病

上呼吸道感染19例，下呼吸道感染25例，陰道炎4例，中耳炎7例，膽囊炎8例，傷口感染12例，泌尿系感染14例。ADR與原患疾病無關(guān)，在治療的多種疾病中，均有ADR發(fā)生。

2.4 給藥劑量與用法

成人患者中，28例給藥劑量為100 mg；10例為200 mg，其中2例發(fā)生過敏性休克。兒童體重＜15 kg者，16例為25 mg，13例為30 mg，2例50 mg；＞15 kg 者，14例50 mg，6例100 mg，其中1例體重24.5 kg為100 mg。均為口服給藥，3例為tid，82例為bid，4例未交待。

2.5 用藥方式

單獨使用21例，占23.60%；與其他藥物合用27例，占30.34%；序貫用藥41例，占46.07%。

2.6 出現(xiàn)ADR的時間

最短為用藥5 min后，最長為用藥3 d后，ADR主要出現(xiàn)在＜0.5 h（28.09%）和＞48 h（38.20%）。2例過敏性休克均發(fā)生在0.5 h內(nèi)。發(fā)生ADR的時間分布見表2。

表2 發(fā)生ADR的時間分布Tab 2 The onset time of ADR

2.7 臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸

以皮疹、瘙癢為主的皮膚黏膜癥狀占報道總例數(shù)的41.58%，可伴有以頭暈、煩躁為主的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（占19.10%）及以腹瀉、惡心為主的消化道癥狀（占15.73%），詳見表3。發(fā)生ADR后，23例因表現(xiàn)輕微且為一過性，未作特殊處理；62例經(jīng)停藥、對癥治療即痊愈；4例未交待。

表3 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分布Tab 3 Organs and systems involved in ADR and clinical manifestations

3 討論

從表1可看出，頭孢克肟的ADR在＜10歲的兒童和＞50歲的老年人中報道率較高，這可能與本品在兒童、老年患者中使用較廣泛有關(guān)。因為相比其他口服抗生素，頭孢克肟具有第3代頭孢菌素的抗菌特性，對細菌的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；體內(nèi)半衰期長達3～4 h，每日只需口服1～2次[12]；相比同類其他注射劑，服用方便，兒童、老年患者接受程度高，因此ADR報道表現(xiàn)出以兒童和＞50歲的老年人居多。1例青霉素過敏史者用藥后發(fā)生過敏性休克[2]，這是由于青霉素和頭孢菌素類存在交叉過敏現(xiàn)象，對青霉素、其他頭孢菌素類過敏者，極有可能對本品過敏，因此對有過敏史者一定要謹慎使用。

頭孢克肟的ADR與給藥劑量密切相關(guān)，劑量越大，用藥時間越長，發(fā)生的幾率越高，程度越嚴重。頭孢克肟的用法是:成人及30 kg以上兒童，每次50～100 mg，bid，重癥感染可加至每次200 mg；兒童每次1.5～3 mg·kg－1，bid，重癥每次可增至6 mg·kg－1[12]。從“2.4”項可見，2例患兒體重＜15 kg，劑量為50 mg，1例患兒體重24.5 kg，劑量為100 mg，以上3例都大于藥品說明書常規(guī)推薦劑量每次3 mg·kg－1。而1例陰道炎患者按最高劑量200 mg用藥，發(fā)生了過敏性休克[3]。吳迪[4]認為，藥物積聚或過量可引起機體的非免疫應(yīng)答而致敏。這提醒臨床醫(yī)師，在使用藥物時一定要嚴格掌握用藥指征，對患者，尤其是兒童更應(yīng)嚴格按藥品說明書給藥，不得出現(xiàn)超說明書和超適應(yīng)證給藥的情況。

在3種用藥方式中，序貫用藥ADR報道率最高，達46.07%，這可能與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生過程有關(guān)，患者初次使用抗生素時，機體已被致敏，但不表現(xiàn)出臨床癥狀，當(dāng)序貫用藥時，被致敏的機體再次接觸抗生素（抗原），就可發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，其時間不定，快者可在再次接觸后數(shù)秒內(nèi)發(fā)生，慢者需數(shù)天甚至數(shù)月時間。如李松楊[5]報道的1例患者，6個月后因泌尿系感染復(fù)發(fā)，再次口服世福素（頭孢克肟膠囊）發(fā)生心悸心動過速。這提示患者再次使用同一藥物也有過敏的可能。此外，序貫用藥的變態(tài)反應(yīng)較為復(fù)雜，累及多器官或系統(tǒng)，除皮疹、瘙癢外，還伴有惡心、頭暈、煩躁等全身癥狀。

過敏性休克2例都發(fā)生在30 min內(nèi)，為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)；38.20%的ADR發(fā)生在用藥48 h后，屬典型的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。由于頭孢克肟多在家中服用，醫(yī)師在處方時應(yīng)明確告知患者及患兒家長可能出現(xiàn)的ADR，特別是用藥后的30 min內(nèi)，一定要注意觀察患者的癥狀及體征，發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥；如出現(xiàn)休克癥狀，應(yīng)立即送往醫(yī)院，給予補液、吸氧等抗休克治療。

因此，為減少頭孢克肟ADR的發(fā)生，使用中應(yīng)注意以下幾方面:患者就診時，應(yīng)詳細詢問過敏史、家族史和用藥史，對本品和其他頭孢菌素過敏者禁用，本人或直系親屬系過敏體質(zhì)者慎用；用藥前，應(yīng)詳細告知患者及患兒家長可能出現(xiàn)的ADR及處理措施；服用后的30 min內(nèi)，一定要嚴密觀察，防止發(fā)生過敏性休克；本品主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全者須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整給藥劑量；和強利尿藥、萬古霉素、氨基糖苷類、其他頭孢菌素類合用時，腎毒性增加，應(yīng)盡量避免合用或定期檢查腎功能，確?；颊哂盟幇踩?。

[1]龍 敏，王 穎，陳 蓉.奈替米星的不良反應(yīng)[J].中國藥房，2005，16（12）:935.

[2]崔振坤.口服頭孢克肟膠囊致嚴重過敏1例效果觀察[J].齊魯護理雜志，2008，14（7）:33.

[3]周能凡，謝志強，朱仕武，等.成功搶救口服頭孢克肟膠囊致過敏性休克1例[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2010，7（16）:152.

[4]吳 迪.頭孢克肟致藥物性皮炎1例[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2009，12（12）:1 986.

[5]李松楊.口服頭孢克肟膠囊引起心悸心動過速1例[J].藥物流行病學(xué)雜志，2010，19（1）:57.

[6]李 剛，毛洪濤.頭孢克肟口服致皮疹1例[J].中國藥師，2006，9（6）:551.

[7]祁和宓.關(guān)于口服世福素過敏引致全身蕁麻疹1例[J].西南民族學(xué)院學(xué)報·自然科學(xué)版，1999，25（2）:220.

[8]吳慶歡.世福素引起全身瘙癢1例[J].廣東藥學(xué)，2000，10（2）:21.

[9]謝 志，王云川，梁風(fēng)榮.頭孢克肟干混懸劑引起過敏性皮炎1例[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2007，7（2）:149.

[10]黃秋明.口服頭孢克肟顆粒致膝關(guān)節(jié)疼痛[J].中國藥師，2008，11（5）:593.

[11]黃伊俐.世福素致皮膚干裂1例[J].中華醫(yī)護雜志，2007，4（4）:383.

[12]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)[M].第15版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:63.