閆靜靜，張曉燕,

1. 上海市公共衛(wèi)生臨床中心，復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心，上海 201508; 2. 復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院，上海 200032

樹突細(xì)胞(dendritic cell, DC)作為一種專職抗原呈遞細(xì)胞(antigen-presenting cell, APC)，其功能是已知最強(qiáng)大的。DC能將攝取的抗原加工、處理并呈遞給T細(xì)胞，同時(shí)上調(diào)表達(dá)協(xié)同刺激分子，提供T細(xì)胞活化的第二信號，從而啟動和激活T細(xì)胞對蛋白質(zhì)抗原的識別和應(yīng)答。DC是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的始動者，是唯一能直接激活初始T細(xì)胞的專職APC。因此，DC是否能夠成功將抗原呈遞給T細(xì)胞并提供給T細(xì)胞足夠的協(xié)同刺激信號，是適應(yīng)性免疫應(yīng)答能否啟動的關(guān)鍵所在。人們對DC的研究不斷發(fā)展，對其在機(jī)體免疫反應(yīng)中的作用也有了更新的認(rèn)識。本文主要綜述DC亞群分類、作用機(jī)制和生物學(xué)功能的研究進(jìn)展，同時(shí)以人類免疫缺陷病毒1型(human immunodeficiency virus type 1，HIV-1)感染為例，說明DC在激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)的同時(shí)，亦存在促進(jìn)感染的負(fù)向作用，為更全面理解DC的生物學(xué)功能、研究機(jī)體的免疫防御和免疫保護(hù)機(jī)制提供線索。

1 DC的分類

DC位于皮膚、黏膜組織和血液，表達(dá)多種受體和信號分子，及時(shí)有效捕獲病原體，隨后激發(fā)天然和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。近年來的研究顯示，人和小鼠主要有2種DC亞類：起源于CD34+骨髓樣前體細(xì)胞的髓樣DC(myeloid DC, mDC)和起源于淋巴前體細(xì)胞的漿細(xì)胞樣DC(plasmacytoid DC, pDC)[1]。目前，人們對小鼠DC研究較多，對其分類也較清楚。在小鼠體內(nèi)，mDC高表達(dá)CD11c，分為駐留DC和遷移DC[2]。駐留DC在淋巴器官中發(fā)育，并駐留在淋巴器官中，可分為2種亞群，即CD8α+CD11b-淋巴樣DC和CD8α-CD11b+mDC。這種細(xì)胞亞群只存在于脾臟。遷移DC在外周組織中發(fā)育，然后天然地遷移到淋巴結(jié)，其中包括表皮朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cell, LC)和各種不同的上皮DC亞群，如CD103+CD11b-langerin+和CD103-CD11b+langerin-間質(zhì)DC[3,4]等。有關(guān)小鼠pDC的研究較少，甚至小鼠中是否存在pDC都需要進(jìn)一步研究。

此外，雖然對小鼠DC亞群的研究有助于闡明人DC亞群功能，但人DC與小鼠DC還是有一定的差別。因此，進(jìn)一步研究人DC各亞群的功能是很有必要的。人血液中DC亞群是以3種不同的表面分子表達(dá)來區(qū)分的：BDCA-1(CD1c)、BDCA-2(CD303)和BDCA-3(CD141)[5]。BDCA-1和BDCA-3表達(dá)在mDC，分別稱CD1c+DC和CD141+DC。BDCA-2主要表達(dá)在pDC，pDC受抗原刺激激活后可分泌大量Ⅰ型干擾素(type Ⅰ interferon，IFNⅠ)，在抗病毒感染中起重要作用。pDC因CD2表達(dá)不同而分為2個(gè)亞群：CD2highpDC和CD2lowpDC[6]。人表皮中DC主要包括表皮LC和表皮間質(zhì)DC。間質(zhì)DC又可細(xì)分為2個(gè)亞群，即CD1a+DC和CD14+DC[7]。各種DC亞群分布于不同部位，且分化程度不盡相同，但它們共同組成DC系統(tǒng)，提供強(qiáng)大的抗原呈遞功能。

不僅如此，還有命名為耐受性DC(tolerogenic DC)的一種特殊亞群，該亞群能誘導(dǎo)產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell, Treg)，從而抑制抗原特異性免疫應(yīng)答[8]。mDC和pDC亞群中都存在耐受性DC，起調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用[9]。利用耐受性DC進(jìn)行免疫治療有助于減少自身免疫疾病和移植排斥的發(fā)生[10]，提示耐受性DC也許是維持機(jī)體免疫反應(yīng)平衡的重要細(xì)胞；但另一方面也可能造成免疫系統(tǒng)反應(yīng)性降低，使一些病原體逃逸免疫系統(tǒng)的防御，引起相應(yīng)疾病。因此，對耐受性DC進(jìn)一步分析可為病原體逃逸機(jī)體免疫防御機(jī)制提供更為精確的依據(jù)。

2 DC表達(dá)的Toll樣受體對其功能的影響

人DC的兩大亞類——mDC和pDC在表型和功能上存在差異。mDC表達(dá)各種Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)，包括TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR6和TLR8，可識別多種細(xì)菌、真菌和病毒的抗原成分；pDC主要表達(dá)TLR7和TLR9，分別識別ssRNA和非甲基化CpGDNA。從mDC和pDC表達(dá)的TLR可以看出，兩者在識別病原體時(shí)有互補(bǔ)作用。mDC是最有效的APC，能激活T細(xì)胞應(yīng)答；而pDC捕獲抗原的能力較mDC弱，但可產(chǎn)生大量IFNⅠ，誘導(dǎo)天然抗菌免疫應(yīng)答[11,12]。

DC以TLR識別病原體共有的保守成分，即病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular pattern, PAMP)。TLR1、TLR2、TLR4和TLR6表達(dá)于細(xì)胞表面，主要識別細(xì)菌特有產(chǎn)物，如脂蛋白、肽聚糖、脂多糖等脂類物質(zhì)。TLR3、TLR7、TLR8和TLR9表達(dá)于細(xì)胞內(nèi)吞噬小體和溶酶體膜，主要識別核酸成分，如dsRNA、ssRNA和非甲基化CpGDNA[13]。TLR為Ⅰ型跨膜糖蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域由19～25個(gè)富含亮氨酸的重復(fù)體組成，稱亮氨酸重復(fù)序列，也是配體結(jié)合區(qū)。胞內(nèi)區(qū)為Toll/白細(xì)胞介素1受體(Toll/interleukin 1 receptor，TIR)結(jié)構(gòu)域，可與胞內(nèi)其他帶有相同TIR結(jié)構(gòu)域的分子發(fā)生同型互作，由后者啟動信號傳遞。TLR與配體結(jié)合后，信號途徑下游的不同接頭分子，如MyD88或包含TIR結(jié)構(gòu)域的分子等，首先與TLR胞內(nèi)段的TIR相互作用，并募集其他銜接蛋白或蛋白激酶，進(jìn)一步傳遞信號，最終激活核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)或IFN調(diào)節(jié)因子(interferon regulatory factor，IRF)。NF-κB和MAPK入核，與相應(yīng)順式作用元件結(jié)合，激活炎癥因子基因表達(dá)，參與炎癥反應(yīng)；IRF主要調(diào)控IFN表達(dá)。與此同時(shí)，TLR誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)DC吞噬抗原，上調(diào)表達(dá)協(xié)同刺激分子(CD80、CD86和CD40等)、趨化因子受體和分泌細(xì)胞因子，誘導(dǎo)DC成熟[14,15]。

3 DC的生物學(xué)功能

3.1 DC激活初始T細(xì)胞

DC在不同分化階段的抗原呈遞能力有所不同。未成熟DC主要分布在外周非淋巴組織，如LC等，低水平表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ、Ⅱ類分子，協(xié)同刺激分子(CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40等)及黏附分子，呈遞抗原能力較弱；但高表達(dá)Fc受體(Fc receptor，F(xiàn)cR)、補(bǔ)體受體(complement receptor，CR)、TLR、甘露糖受體等，捕獲、吞噬和加工抗原的能力較強(qiáng)。未成熟DC攝取抗原后，遷移到引流淋巴結(jié)；遷移的同時(shí)上調(diào)表達(dá)MHCⅠ、Ⅱ類分子，協(xié)同刺激分子及黏附分子，逐漸變得成熟，稱成熟DC。成熟DC具有強(qiáng)大的抗原呈遞能力，將抗原肽-MHC呈遞給T細(xì)胞，提供T細(xì)胞激活的第一信號；同時(shí)，T細(xì)胞表面CD28與B7-1/2配接，提供T細(xì)胞激活的第二信號；DC分泌的細(xì)胞因子最終決定T細(xì)胞的分化方向。DC不僅通過外源抗原呈遞途徑以抗原肽-MHCⅡ類分子形式將抗原呈遞給CD4+T細(xì)胞，還可通過交叉呈遞(cross presentation)途徑以抗原肽-MHCⅠ類分子形式將抗原呈遞給CD8+T細(xì)胞[2]。Klechevsky等[16]發(fā)現(xiàn)LC一方面誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞分化為T輔助細(xì)胞2(T helper cell 2，Th2)；另一方面誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞活化，行使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte,，CTL)殺傷功能。

3.2 DC誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受

DC在誘導(dǎo)T細(xì)胞中樞耐受和外周耐受中起重要作用。DC誘導(dǎo)中樞耐受的作用主要發(fā)生在T細(xì)胞的分化、成熟過程中[17]，在此不再贅述。近年來關(guān)于DC誘導(dǎo)T細(xì)胞外周耐受的研究較多。未成熟mDC低水平表達(dá)MHCⅠ、Ⅱ類分子及協(xié)同刺激分子(CD80、CD86和ICOSL)，因此不能有效激活T細(xì)胞應(yīng)答，產(chǎn)生異體抗原特異性免疫耐受[10]。另外，有報(bào)道顯示未成熟DC能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T1細(xì)胞(type 1 regulatory T cell，Tr1)分化[18]。Tr1可分泌IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)等抑制性細(xì)胞因子，參與抑制效應(yīng)T細(xì)胞應(yīng)答，從而產(chǎn)生耐受。然而，一種表達(dá)CD11clowCD45RBhigh的DC亞群是分化成熟的耐受性DC，同樣能誘導(dǎo)Tr1細(xì)胞分化[19]。DC捕獲死亡相關(guān)的抗原和成分，經(jīng)交叉呈遞途徑呈遞給CD8+T細(xì)胞。雖能短暫誘導(dǎo)大量CD8+T細(xì)胞激活并增殖，但很快被清除，最終導(dǎo)致抗原特異性免疫耐受[20]。此途徑同樣可清除記憶性CD8+T細(xì)胞，從而降低對自身抗原的反應(yīng)性[21]。pDC在捕獲抗原而被激活后能分泌大量IFNⅠ，在抗病毒應(yīng)答中起重要作用；另一方面，能通過多種機(jī)制誘導(dǎo)Treg產(chǎn)生，或直接抑制T細(xì)胞應(yīng)答而誘導(dǎo)免疫耐受[22]。

4 DC與HIV-1的相互作用

DC在天然免疫應(yīng)答中作為效應(yīng)細(xì)胞直接發(fā)揮清除病原體的作用；DC是已知功能最強(qiáng)大的APC，加工、呈遞抗原以激活初始T細(xì)胞，是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的始動者。因此，DC是連接天然免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁。在HIV-1感染過程中，DC表達(dá)一系列模式識別受體，參與抗HIV感染；但HIV-1能減弱這些受體的下游信號或利用其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以促進(jìn)自身的感染和傳播[23]。

4.1 DC將HIV-1傳遞給CD4+ T細(xì)胞

在HIV-1黏膜感染中，DC可能是最先感染的靶細(xì)胞[24]。Shen等分離健康女性生殖道黏膜的單核細(xì)胞，包括DC、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，利用含綠色熒光蛋白(green fluorescent protein，GFP)標(biāo)簽的病毒顆粒感染單核細(xì)胞懸液，證明DC可能是HIV-1黏膜感染最早的靶細(xì)胞[25]。不過，HIV-1最先感染的靶細(xì)胞特征還不能確定，更加詳細(xì)的HIV-1感染早期事件的解析將會進(jìn)一步揭示首感靶細(xì)胞的特征。

上皮中DC表達(dá)的C型凝集素受體是識別結(jié)合HIV-1膜蛋白gp120的受體之一，包括表達(dá)在CD14+間質(zhì)DC的DC特異性細(xì)胞間黏附分子3結(jié)合非整合素因子(DC-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing nonintegrin, DC-SIGN)、表達(dá)在CD1ahigh和CD14+間質(zhì)DC的甘露糖受體及表達(dá)在LC的LC特異蛋白langerin[26]。DC-SIGN識別結(jié)合HIV-1膜蛋白gp120后，內(nèi)吞完整的HIV-1，形成一個(gè)低pH值環(huán)境的吞噬體，吞噬體內(nèi)的HIV-1顆粒感染性能保持?jǐn)?shù)天[27]，因此，DC在遷移至引流淋巴結(jié)的同時(shí)，也協(xié)助感染性HIV-1傳播到淋巴結(jié)。值得注意的是，經(jīng)DC-SIGN介導(dǎo)內(nèi)吞的HIV-1很少在DC中復(fù)制[28]；而攜帶HIV-1顆粒的DC遷移至引流淋巴結(jié)，與淋巴結(jié)內(nèi)的CD4+T細(xì)胞相互作用，形成相互作用的微環(huán)境，即感染性突觸[29]，最終將HIV-1傳遞給CD4+T細(xì)胞，HIV-1在CD4+T細(xì)胞中大量復(fù)制，導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞裂解而死亡。

4.2 HIV-1感染后DC的免疫調(diào)節(jié)

HIV-1感染DC后，調(diào)節(jié)DC的免疫功能，致使DC不但不能激活強(qiáng)有力的機(jī)體免疫應(yīng)答，而且可能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生HIV-1特異性免疫耐受。借此，HIV-1能逃避免疫防御系統(tǒng)的攻擊，并加快疾病進(jìn)展。

DC攝取抗原后，經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)上調(diào)表達(dá)協(xié)同刺激分子(CD80、CD86、CD40等)，逐漸成熟，從而更有效激活T細(xì)胞。然而，在HIV-1急性感染階段，DC-SIGN+DC不能上調(diào)表達(dá)CD80和CD86，導(dǎo)致HIV-1特異性CD4+T細(xì)胞應(yīng)答受阻；同時(shí)，缺乏Th細(xì)胞輔助，CD8+T細(xì)胞也不能有效激活，從而不能殺傷HIV-1感染的細(xì)胞[30]。由協(xié)同刺激信號提供的第二信號對T細(xì)胞的激活至關(guān)重要。HIV-1感染使DC不能提供足夠的協(xié)同刺激信號，導(dǎo)致HIV-1特異性T細(xì)胞無法激活，HIV-1就可逃脫宿主免疫系統(tǒng)的防御。不僅如此，Shankar等在體外利用HIV脈沖感染的DC來激活初始T細(xì)胞，可看到T細(xì)胞在增殖的同時(shí)表達(dá)一系列抑制性共刺激分子，包括淋巴細(xì)胞活化基因3(lymphocyte-activation gene 3，LAG-3)、CD160、CTL相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4)、T細(xì)胞免疫球蛋白域黏蛋白域蛋白3(T cell immunoglobulin mucin 3，TIM-3)、程序性死亡分子1(programmed death 1，PD-1)、腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)，導(dǎo)致T細(xì)胞不能激活，無法清除HIV-1[31]。這些研究提示，HIV-1干擾DC呈遞抗原的功能，使其不能激活特異性T細(xì)胞應(yīng)答。因此，深入探索HIV-1介導(dǎo)的DC功能改變可為尋找拮抗HIV-1利用DC進(jìn)行傳播的靶點(diǎn)提供線索。

人pDC又稱IFNⅠ產(chǎn)生細(xì)胞，經(jīng)抗原刺激后能產(chǎn)生大量IFNⅠ，在天然免疫抗感染中起重要作用。不僅如此，pDC能以MHCⅠ和Ⅱ類分子呈遞抗原，激活CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞，但對pDC能否進(jìn)行交叉呈遞還有爭議[32]。HIV-1感染者體內(nèi)pDC表達(dá)的大量吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)。IDO是色氨酸代謝途徑中的一種酶，能將色氨酸降解為尿氨酸，使活化T細(xì)胞因色氨酸饑餓而凋亡，從而抑制CD4+T細(xì)胞增殖[33]。另有研究顯示，IDO能誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化為Treg，限制抗HIV免疫應(yīng)答[34]。可見，HIV-1感染使pDC激活CD4+T細(xì)胞功能出現(xiàn)問題，導(dǎo)致pDC對HIV-1產(chǎn)生一定程度耐受。值得注意的是，pDC表達(dá)的IDO只抑制CD4+T細(xì)胞而不能或輕微抑制CD8+T細(xì)胞增殖[33]。因此，pDC在HIV-1感染中的作用還需深入研究。掌握pDC激活CD8+T細(xì)胞的機(jī)制，可為利用pDC增強(qiáng)抗 HIV-1感染提供依據(jù)。

5 展望

DC是連接天然免疫和適應(yīng)性免疫的紐帶，在機(jī)體免疫防御系統(tǒng)中起著舉足輕重的作用。目前，關(guān)于DC的研究較多，雖然現(xiàn)在DC亞群的分類方法多種多樣，沒有明確的分類標(biāo)準(zhǔn)，但可看出不同DC亞群在病原體感染的不同階段發(fā)揮各自功能，有助于機(jī)體及時(shí)識別并清除病原體。DC在免疫反應(yīng)中的雙重作用使其成為免疫學(xué)的熱點(diǎn)。人們不僅要掌握DC促進(jìn)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的機(jī)制，為機(jī)體啟動強(qiáng)有力的免疫應(yīng)答、抵抗病原體的入侵提供線索；還應(yīng)深入探索DC產(chǎn)生耐受性的機(jī)制，尋找拮抗病原體利用DC進(jìn)行傳播的靶點(diǎn)，以便設(shè)計(jì)合理的生物預(yù)防策略。同時(shí)，還可利用耐受性DC對自身免疫病和移植排斥進(jìn)行免疫治療。

[1] Lore K, Larsson M. The role of dendritic cells in the pathogenesis of HIV-1 infection [J]. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand, 2003, 111(7-8): 776-788.

[2] Segura E, Villadangos JA. Antigen presentation by dendritic cells in vivo [J]. Curr Opin Immunol, 2009, 21(1): 105-110.

[3] Bursch LS, Wang L, Igyarto B, Kissenpfennig A, Malissen B, Kaplan DH, Hogquist KA. Identification of a novel population of langerin+dendritic cells [J]. J Exp Med, 2007, 204(13): 3147-3156.

[4] Poulin LF, Henri S, de Bovis B, Devilard E, Kissenpfennig A, Malissen B. The dermis contains langerin+dendritic cells that develop and function independently of epidermal Langerhans cells [J]. J Exp Med, 2007, 204(13): 3119-3131.

[5] Dzionek A, Fuchs A, Schmidt P, Cremer S, Zysk M, Miltenyi S, Buck DW, Schmitz J. BDCA-2, BDCA-3, and BDCA-4: three markers for distinct subsets of dendritic cells in human peripheral blood [J]. J Immunol, 2000, 165(11): 6037-6046.

[6] Matsui T, Connolly JE, Michnevitz M, Chaussabel D, Yu CI, Glaser C, Tindle S, Pypaert M, Freitas H, Piqueras B, Banchereau J, Palucka AK. CD2 distinguishes two subsets of human plasmacytoid dendritic cells with distinct phenotype and functions [J]. J Immunol, 2009, 182(11): 6815-6823.

[7] Valladeau J, Saeland S. Cutaneous dendritic cells [J]. Semin Immunol, 2005, 17(4): 273-283.

[8] Gregori S. Dendritic cells in networks of immunological tolerance [J]. Tissue Antigens, 2011, 77(2): 89-99.

[9] Thomson AW. Tolerogenic dendritic cells: all present and correct [J]? Am J Transplant, 2010, 10(2): 214-219.

[10] Thomson AW, Robbins PD. Tolerogenic dendritic cells for autoimmune disease and transplantation [J]. Ann Rheum Dis, 2008, 67(Suppl 3): iii90-iii96.

[11] Beignon AS, McKenna K, Skoberne M, Manches O, DaSilva I, Kavanagh DG, Larsson M, Gorelick RJ, Lifson JD, Bhardwaj N. Endocytosis of HIV-1 activates plasmacytoid dendritic cells via Toll-like receptor-viral RNA interactions [J]. J Clin Invest, 2005, 115(11): 3265-3275.

[12] Rossetti M, Gregori S, Hauben E, Sergi Sergi L, Brown BD, Naldini L, Roncarolo MG. HIV-1-derived lentiviral vectors directly activate plasmacytoid dendritic cells, which in turn induce the maturation of myeloid dendritic cells [J]. Hum Gene Ther, 2011, 22(2): 177-188.

[13] Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity [J]. Cell, 2006, 124(4): 783-801.

[14] Hoebe K, Janssen EM, Kim SO, Alexopoulou L, Flavell RA, Han J, Beutler B. Upregulation of costimulatory molecules induced by lipopolysaccharide and double-stranded RNA occurs by Trif-dependent and Trif-independent pathways [J]. Nat Immunol, 2003, 4(12): 1223-1229.

[15] Honda K, Sakaguchi S, Nakajima C, Watanabe A, Yanai H, Matsumoto M, Ohteki T, Kaisho T, Takaoka A, Akira S, Seya T, Taniguchi T. Selective contribution of IFN-alpha/beta signaling to the maturation of dendritic cells induced by double-stranded RNA or viral infection [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100(19): 10872-10877.

[16] Klechevsky E, Morita R, Liu M, Cao Y, Coquery S, Thompson-Snipes L, Briere F, Chaussabel D, Zurawski G, Palucka AK, Reiter Y, Banchereau J, Ueno H. Functional specializations of human epidermal Langerhans cells and CD14+dermal dendritic cells [J]. Immunity, 2008, 29(3): 497-510.

[17] Bosselut R. CD4/CD8-lineage differentiation in the thymus: from nuclear effectors to membrane signals [J]. Nat Rev Immunol, 2004, 4(7): 529-540.

[18] Levings M K, Gregori S, Tresoldi E, Cazzaniga S, Bonini C, Roncarolo MG. Differentiation of Tr1 cells by immature dendritic cells requires IL-10 but not CD25+CD4+Tr cells [J]. Blood, 2005, 105(3): 1162-1169.

[19] Wakkach A, Fournier N, Brun V, Breittmayer JP, Cottrez F, Groux H. Characterization of dendritic cells that induce tolerance and T regulatory 1 cell differentiation in vivo [J]. Immunity, 2003, 18(5):605-617.

[20] Steinman RM, Hawiger D, Nussenzweig MC. Tolerogenic dendritic cells [J]. Annu Rev Immunol, 2003, 21: 685-711.

[21] Kreuwel HT, Aung S, Silao C, Sherman LA. Memory CD8+T cells undergo peripheral tolerance [J]. Immunity, 2002, 17(1): 73-81.

[22] Matta BM, Castellaneta A, Thomson AW. Tolerogenic plasmacytoid DC [J]. Eur J Immunol, 2010, 40(10): 2667-2676.

[23] van der Vlist M, van der Aar AM, Gringhuis SI, Geijtenbeek TB. Innate signaling in HIV-1 infection of dendritic cells [J]. Curr Opin HIV AIDS, 2011, 6(5): 348-352.

[24] Piguet V, Steinman RM. The interaction of HIV with dendritic cells: outcomes and pathways [J]. Trends Immunol, 2007, 28(11): 503-510.

[25] Shen R, Richter HE, Smith PD. Early HIV-1 target cells in human vaginal and ectocervical mucosa [J]. Am J Reprod Immunol, 2011, 65(3): 261-267.

[26] Turville SG, Cameron PU, Handley A, Lin G, Pohlmann S, Doms RW, Cunningham AL. Diversity of receptors binding HIV on dendritic cell subsets [J]. Nat Immunol, 2002, 3(10): 975-983.

[27] Kwon DS, Gregorio G, Bitton N, Hendrickson WA, Littman DR. DC-SIGN-mediated internalization of HIV is required for trans-enhancement of T cell infection [J]. Immunity, 2002, 16(1): 135-144.

[28] Wu L, KewalRamani VN. Dendritic-cell interactions with HIV: infection and viral dissemination [J]. Nat Rev Immunol, 2006, 6(11): 859-868.

[29] Tsegaye TS, Pohlmann S. The multiple facets of HIV attachment to dendritic cell lectins [J]. Cell Microbiol, 2010, 12(11): 1553-1561.

[30] Lore K, Sonnerborg A, Brostrom C, Goh LE, Perrin L, McDade H, Stellbrink HJ, Gazzard B, Weber R, Napolitano LA, van Kooyk Y, Andersson J. Accumulation of DC-SIGN+CD40+dendritic cells with reduced CD80 and CD86 expression in lymphoid tissue during acute HIV-1 infection [J]. AIDS, 2002, 16(5): 683-692.

[31] Shankar EM, Che KF, Messmer D, Lifson JD, Larsson M. Expression of a broad array of negative costimulatory molecules and Blimp-1 in T-cells following priming by HIV-1 pulsed dendritic cells [J]. Mol Med, 2011, 17(3-4): 229-240.

[32] Villadangos JA, Young L. Antigen-presentation properties of plasmacytoid dendritic cells [J]. Immunity, 2008, 29(3): 352-361.

[33] Boasso A, Herbeuval JP, Hardy AW, Anderson SA, Dolan MJ, Fuchs D, Shearer GM. HIV inhibits CD4+T-cell proliferation by inducing indoleamine 2,3-dioxygenase in plasmacytoid dendritic cells [J]. Blood, 2007, 109(8): 3351-3359.

[34] Manches O, Munn D, Fallahi A, Lifson J, Chaperot L, Plumas J, Bhardwaj N. HIV-activated human plasmacytoid DCs induce Tregs through an indoleamine 2,3-dioxygenase-dependent mechanism [J]. J Clin Invest, 2008, 118(10): 3431-3439.