肖四海 宋巧鳳 劉春榮 王小玲

調(diào)脂治療的核心是降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水 平。大劑量他汀積極降脂，亦稱(chēng)強(qiáng)化降脂，尤其是對(duì)極高?；颊?，LDL-C水平越低，臨床獲益越大。但是他汀類(lèi)藥物降LDLC的療效不具有線(xiàn)性的量效關(guān)系，即劑量增加1倍，其調(diào)脂療效僅在原有基礎(chǔ)上增加約6%。與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)外的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，現(xiàn)有的臨床調(diào)脂治療水平也遠(yuǎn)未達(dá)到令人滿(mǎn)意的程度。依折麥布與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使用，可以針對(duì)體內(nèi)兩種膽固醇主要來(lái)源——產(chǎn)生和吸收環(huán)節(jié)，同時(shí)發(fā)揮強(qiáng)有力抑制作用，這種聯(lián)合應(yīng)用為降膽固醇治療提供了新的途徑，明顯提高降LDL-C的達(dá)標(biāo)率。多項(xiàng)臨床研究均證實(shí)，依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物降脂的卓越療效以及良好的耐受性。本研究觀(guān)察依折麥布與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合在糖尿病人中血脂，炎性指標(biāo)以及內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以在我院診斷為型糖尿病的患者為基礎(chǔ)，均采用胰島素降糖治療。本研究采用1∶1配對(duì)的病例對(duì)照研究方法分為阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組與阿托伐他汀組，每組51例。2組年齡、性別比、體重指數(shù)、血壓及空腹血糖方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料 n=51，±s

表1 2組患者一般資料 n=51，±s

項(xiàng)目 阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組 阿托伐他汀組 P值年齡(歲)55±10 57±6 0.82性別(男/女，例) 32/19 29/22 0.89體重指數(shù)(kg/m2) 25.7±2.4 25.2±2.6 0.423收縮壓(mm Hg) 124±12 128±10 0.451舒張壓(mm Hg) 79±6 80±8 0.679空腹血糖(mmol/L)7.8±1.0 8.1±2.8 0.561

1.2 用藥及方法

1.2.1 入選患者2組其他用藥相同，包括抗血小板抑制劑阿司匹林，胰島素。阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組每日服用阿托伐他汀20 mg聯(lián)合依折麥布10 mg，1次/d，口服，同時(shí)采用飲食控制。阿托伐他汀40 mg同時(shí)飲食控制。6周后檢測(cè)血脂，血管超聲測(cè)定血管內(nèi)皮依賴(lài)性擴(kuò)張功能，NO及C-反應(yīng)蛋白。

1.2.2血管內(nèi)皮依賴(lài)性擴(kuò)張功能:參考Celemajer等所用的方法。

1.2.3 血樣本的采集:取空腹3 ml靜脈血檢查血生化中的血脂。NO測(cè)試盒，由南京建成生物工程研究所生產(chǎn)。采用NO遇氧及水生成硝酸鹽及亞硝酸鹽，后兩者遇硝酸鹽顯色劑可生成淡紅色偶氮化合物通過(guò)比色可間接測(cè)知NO的濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以ˉx±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組與阿托伐他汀組，經(jīng)過(guò)藥物治療內(nèi)皮功能、血脂及炎性指標(biāo)明顯改善。采用阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療組血脂降低明顯(t=2.12，P=0.041)，且阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組較阿托伐他汀組降低CRP(t= 4.34，P=0.005)。但阿托伐他汀組一氧化氮(NO)水平及FMD較阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組改善明顯(t=-2.2，P= 0.056;t=-3.12，P=0.03)。見(jiàn)表2。

2.2 所有患者均無(wú)肌痛、肌紅蛋白尿等橫紋肌溶解不良反應(yīng)。2組血轉(zhuǎn)氨酶水平均無(wú)超過(guò)3倍以上。

3 討論

糖尿病是目前危害人類(lèi)健康的主要疾病之一，是冠心病的獨(dú)立致病因素，大血管疾病并發(fā)癥是糖尿病患者的主要死因［1］。糖尿病人群的心血管病病死率至少是普通人群的3倍以上。糖尿病患者血脂異常極為常見(jiàn)，而且有研究提示血脂異常對(duì)糖尿病人群發(fā)生大血管并發(fā)癥特別是冠心病有顯著作用，所以目前主張對(duì)糖尿病患者進(jìn)行積極地降脂治療。Steven等［2］對(duì)糖尿病血脂異常的藥物治療進(jìn)行費(fèi)效分析發(fā)現(xiàn):糖尿病患者無(wú)論有無(wú)冠心病或冠心病危險(xiǎn)因素。只要血脂異常達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn).接受藥物調(diào)脂治療將會(huì)獲得良好的遠(yuǎn)期療效，且有合理的費(fèi)效比。根據(jù)2011年6月28日，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)和歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)(EAS)首次攜手發(fā)布的T2DM為極高危人群，LDL降低目標(biāo)值為極高危人群血脂＜70 mg/dl或從基線(xiàn)下降＞50%。所以本研究進(jìn)行了糖尿病患者的強(qiáng)化降脂治療，發(fā)現(xiàn)依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物降脂的卓越療效以及良好的耐受性。C-反應(yīng)蛋白是機(jī)體組織受到各種損傷或炎性反應(yīng)刺激后主要由肝臟產(chǎn)生的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。很多學(xué)者認(rèn)為免疫炎性反應(yīng)在糖尿病和冠心病中扮演著非常重要的角色，CRP作為炎性反應(yīng)的一個(gè)重要指標(biāo)，在糖尿病及冠心病的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用。本研究觀(guān)察到糖尿病患者依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物明顯降低炎癥反應(yīng)，雖然這兩種降脂方案，都使LDL-C和CRP降低，但是依折麥布聯(lián)合他汀治療的降LDL-C和CRP的作用更顯著。

表2 藥物控制前后心功能、vWF、FMD、CRP檢測(cè)分析n=51，±s

表2 藥物控制前后心功能、vWF、FMD、CRP檢測(cè)分析n=51，±s

項(xiàng)目 阿托伐他汀 阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布 t值 P值CRP(mg/dl)控制前 0.35±0.11 0.34±0.09 0.67 0.81控制后 0.26±0.07 0.21±0.03 3.32 0.04 P值 0.04 0.008 NO(μmol/L)控制前 11.48±1.51 11.07±1.12 0.92 0.12控制后 17.49±2.59 15.08±1.11 3.12 0.05 P值 0.004 0.05 FMD(%)控制前 10.7±1.2 9.96±2.33 0.57 0.79控制后 17.9±1.75 13.38±1.45 3.65 0.02 P值 0.003 0.03 LDL(mg/L)控制前 148±17.28 147±19.78 -2.1 0.321控制后 80±20.11 69±11.55 4.317 0.012 P值0.02 0.002

他汀類(lèi)藥物除了具有調(diào)脂作用外，還具有調(diào)脂以外的多效性［3］，包括抗炎癥、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊等。王琪等［4］在具有心血管疾病危險(xiǎn)因素，但血管造影無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化的患者報(bào)道了內(nèi)皮功能紊亂。Blan等［5］對(duì)26例冠狀動(dòng)脈造影和血管超聲檢查均無(wú)明顯冠狀動(dòng)脈病變的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，證實(shí)存在冠狀動(dòng)脈造影以前就有內(nèi)皮功能紊亂。Montalescot等［6］進(jìn)行的一個(gè)長(zhǎng)達(dá)七年余的研究表明，內(nèi)皮功能紊亂預(yù)示著動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展和心血管事件的發(fā)生。內(nèi)皮功能失調(diào)為疾病的早期指標(biāo)。本研究觀(guān)察糖尿病人發(fā)現(xiàn)，雖然他汀單藥與依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物明顯改善內(nèi)皮功能。但是他汀單藥治療改善內(nèi)皮功能更為顯著。

2組用藥過(guò)程中均未出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的轉(zhuǎn)氨酶升高以及肌痛和橫紋肌溶解等他汀類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，提示一般個(gè)體中，無(wú)論依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物還是他汀類(lèi)藥物強(qiáng)化治療的應(yīng)用均是安全的。

本研究提示他汀單藥強(qiáng)化與依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物在降脂，改善內(nèi)皮與抗炎作用中發(fā)揮不一樣作用，后期我們?cè)谂R床中進(jìn)一步觀(guān)察血漿CRP下降或內(nèi)皮改善對(duì)心血管事件影響。

1 Fagan TC，Sowers J.Type 2 diabetes mellitus:greater cardiovascular risks and greater benefits of therapy(Editorial).Are Intern Med，1999，159: 1033-1034.

2 Steven A.Grovcr，Louis Coupal，Hanna Zowall，et al.Cost effectiveness of treating hyperlipidemmia in the presence of diahtes.Circulation，2000， 102:722-727.

3 曲莉，劉宗武，趙學(xué)忠.他汀類(lèi)藥物多效性研究進(jìn)展.中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，30:280-283.

4 王琪，吳一峰，王書(shū)秀，等.阿托伐汀對(duì)急性腦梗死患者血清抵抗素水平的影響.河北醫(yī)藥，2011，33:3415-3416.

5 Blan AD，Taberner DA.A reliable marker of endothelial cell dysfunction: Does it exist.Br J Haemator，1995，90:244-248.

6 Montalescot G，Philippe F，Ankri A，et al.For the French investigators of the ESSENCE trial Early increase of von willierbrand factor predicts adverse outcome in unstable coronary arterty disease:benefical effects of enoxaparin.Circulation，1998，98:294-299.