高 娟，臧恒昌

(1.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東濟南255012;2.山東藥品食品職業(yè)學(xué)院，山東淄博255011)

氫溴酸達非那新(darifenacin hydrobromide，1)，化學(xué)名為(S)－2－［1－［2－(2，3－二氫苯并呋喃－5－基)乙基］－3－吡咯烷基］－2，2－二苯基乙酰胺氫溴酸鹽，是一種選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑，臨床用于治療尿失禁、尿急和尿頻等膀胱活動過度癥［1，2］。目前臨床用于治療膀胱過度活動綜合征(OAB)的藥物主要是抗膽堿能受體藥物，這些藥物多是非選擇性的，它們不僅能阻斷膀胱逼尿肌上的M3受體，還能阻斷其他受體亞型，如影響認知功能的M1受體和影響心肌功能的M2受體，因此在治療OAB的同時會產(chǎn)生很多不良反應(yīng)。而本品通過阻斷M3受體來發(fā)揮作用，并不影響與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的M1受體及與心血管功能相關(guān)的M2受體。與安慰劑相比，本品使尿失禁每周發(fā)作次數(shù)減少了77%。另臨床研究顯示，本品未損害認知功能，與心血管疾病無相關(guān)性。瑞士Novartis公司已成功研發(fā)出氫溴酸達非那新，并于2005年首次在德國上市。

本研究參考相關(guān)文獻［3～5］，以R－(+)－3－羥基吡咯烷鹽酸鹽為原料，經(jīng)氯代、氨基保護、取代、脫N－保護基、氰基水解，與L－(+)－酒石酸成鹽，再皂化游離等反應(yīng)，制得3－(S)－(－)－(1－氨甲酰基－1，1－二苯基甲基)四氫吡咯，與5－(2－溴乙基)－2，3－二氫苯并呋喃縮合、成鹽制得氫溴酸達非那新，并對文獻方法做了適當?shù)母倪M，該合成方法經(jīng)濟實用，更適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

1 儀器與試劑

采用美國Varian公司Unity－Inova600核磁共振儀對產(chǎn)物進行1H－NMR的表征，四甲基硅烷為內(nèi)標。HP 1100 LC－MS(ESI)質(zhì)譜儀(美國惠普公司，AgilentTrap VL型);RE－52旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠)。

R－(+)－3－羥基吡咯烷鹽酸鹽(成都新恒創(chuàng)藥業(yè)有限公司，純度大于99%);5－(2－溴乙基)－2，3－二氫苯并呋喃(北京翔宇恒天醫(yī)藥技術(shù)有限公司，純度大于99%);其他為國產(chǎn)分析純試劑。

2 方法

氫溴酸達非那新合成路線，如圖1，具體分步制備如下:

2.1 3－(R)－(－)－氯代四氫吡咯鹽酸鹽(2)的制備 將(R)－(+)－3－羥基四氫吡咯鹽酸鹽(36.9 g，0.3 mol)、甲苯(200 mL)加入500 mL圓底燒瓶中，室溫滴加氯化亞砜(71.4 g，0.6 mol)，滴畢，升溫至55℃攪拌反應(yīng)5 h，反應(yīng)混合物降至室溫后，保持反應(yīng)1 h。反應(yīng)液過濾，產(chǎn)物用少量甲苯洗滌兩次，60～65℃減壓干燥1 h，得3－(R)－(－)－氯代四氫吡咯鹽酸鹽白色固體2(40.1 g，收率94.1%)。

圖1 氫溴酸達非那新合成路線圖

2.2 1－對甲苯磺?；?－(R)－(–)－氯代四氫吡咯(3)的制備 將化合物2(40 g，0.28 mol)和三乙胺(56.9 g，0.56 mol)溶入400 mL二氯甲烷中，降溫至0～5℃，控溫攪拌下滴加300 mL對甲苯磺酰氯(58.9 g，0.31 mol)的二氯甲烷溶液，滴畢升溫回流反應(yīng)3 h，然后降至室溫，加入300 mL蒸餾水，靜置分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，剩余物異丙醇重結(jié)晶得類白色固體3(57.9 g，收率79.1%)，熔點:81～83℃。

2.3 3－(S)－(+)－(1－氰基－1，1－二苯基甲基)－1－對甲苯磺酰基四氫吡咯(4)的制備 將二苯乙腈(50.8 g，0.26 mol)溶于100 mL DMF中，加入氫氧化鉀(44.3 g，0.79 mol)，攪拌反應(yīng)2 h，然后加入化合物3(57 g，0.22 mol)升溫至100℃反應(yīng)5 h。降至室溫，加入1 L水并攪拌反應(yīng)1 h，過濾，得白色固體4(68.5 g，收率74.8%)。熔點180～183℃，ESI－MS(m/z):417［M+H］+，439［M+Na］+。

2.4 3－(S)－(+)－(1－氰基－1，1－二苯基甲基)四氫吡咯(5)的制備 將化合物4(65 g，0.16 mol)、苯酚(30 g，0.32 mol)和48%氫溴酸(650 mL)加入到1 L反應(yīng)瓶中，氮氣保護下于125℃加熱回流2.5 h。降至室溫，用200 mL二氯甲烷萃取2次，合并后的有機相分別用300 mL飽和碳酸氫鈉洗滌3次，200 mL飽和氯化鈉洗滌1次，并用無水硫酸鈉干燥。有機相經(jīng)減壓濃縮后得淺黃色油狀物5(36.2 g，收率88.4%)。

2.5 3－(S)－(－)－(1－氨甲?；?，1－二苯基甲基)四氫吡咯(7)的制備 將95%濃硫酸(80 mL)緩慢加入化合物5(36 g，0.14 mol)中，升溫至100℃反應(yīng)10 h，冷卻，冰水浴下用30%氫氧化鈉溶液調(diào)pH至12，150 mL甲苯萃取3次，合并后的有機相用蒸餾水洗滌2次，隨后向有機相中加入200 mL乙醇和21 g L－(+)－酒石酸(0.14 mol)，升溫至60℃攪拌反應(yīng)1 h，冷至室溫，過濾，濾餅用95%乙醇洗滌，干燥得白色固體化合物6(47.2 g)。

將白色固體化合物5溶于100 mL水中，并滴加20% NaOH溶液，調(diào)溶液pH至12，用100 mL二氯甲烷萃取3次，合并后的有機相采用無水硫酸鈉干燥。有機相減壓脫除溶劑后，得白色泡沫狀固體7(29.9 g，收率76.3%)。ESI－MS (m/z):281［M+H］+。

2.6 氫溴酸達非那新(1)的制備 將化合物7(28.0 g，0.10 mol)、5－(2－溴乙基)－2，3－二氫苯并呋喃(28.6 g，0.12 mol)和無水碳酸鉀(27.6 g，0.2 mol)加入200 mL乙腈中，加熱至60℃反應(yīng)8 h，降至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩余物溶于100 mL水中，用150 mL乙酸乙酯萃取3次，合并后的有機相采用無水硫酸鈉干燥。有機相經(jīng)減壓濃縮后的剩余物溶于100 mL丙酮中，滴加15 mL 40%氫溴酸，攪拌1.5 h，析出白色固體，過濾，濾餅用甲醇重結(jié)晶，得白色氫溴酸達非那新固體產(chǎn)物1(31.1 g，收率61.3%)。熔點:227～229℃;旋光度［α］20D=+46(c=1%，CH2Cl2);HPLC純度99.5，ESI－MS(m/z):426.9［M－HBr+H］+。1H－NMR(600 MHz，CDCl3):δ=2.09－2.23(1H，m);2.81－2.99(2H，m);3.00－3.15(4H，m);3.15(2H，t);3.18－3.29(1H，m);3.48 (1H，t);3.69(1H，s);3.80－3.95(1H，m);4.52(2H，t); 5.58(1H，bs);5.62(1H，bs);6.63(1H，d);6.84(1H，d); 7.02(1H，s);7.19－7.40(10H，m);11.48(1H，bs)。

3 結(jié)果和討論

文獻4，5均通過3－(S)－(－)－羥基四氫吡咯的N，O－雙對甲苯磺?；Ｗo過程制備氫溴酸達非那新，操作麻煩，且不易純化。本文以(R)－(+)－3－羥基吡咯烷鹽酸鹽為原料，經(jīng)氯代、氨基保護、取代等一系列反應(yīng)，成功合成了氫溴酸達非那新，收率為23%，高于文獻中的收率，產(chǎn)品純度高。合成路線設(shè)計合理、簡潔，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

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