趙子劍， 胡曉娟， 張恩戶(hù)， 陳迪釗

(1．懷化學(xué)院化學(xué)系，湖南懷化418008;2．民族藥用植物資源研究與利用湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南懷化418008;3．陜西中醫(yī)學(xué)院藥理教研室，陜西咸陽(yáng)712046)

知母Anemarrhena asphodeloides Bge．含有知母皂苷A1、A2、A3、A4、B1、B2，膽堿及大量的黏液質(zhì)、煙酸等。味苦，性寒，功效清熱瀉火、滋陰潤(rùn)燥，主治熱病高燒，口渴煩躁、肺熱咳嗽、結(jié)核病發(fā)熱、糖尿病、大便干燥等［1］。文獻(xiàn)報(bào)道其具抗病原微生物、解熱、抗炎、治療糖尿病、延緩衰老、改善癡呆、抗癲癇、抗甲亢的藥理作用。本研究依據(jù)中藥藥理學(xué)和現(xiàn)代藥理學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法和觀察指標(biāo)，對(duì)知母藥效學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行了再評(píng)價(jià)，以判定其確切的藥理作用。

1 資料

資料收集范圍為中國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) (1983年1月—2011年5月)，中國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議論文文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(1984年1月—2011年5月)，中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1994年1月—2011年5月)，中國(guó)學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1999年1月—2011年5月)，中國(guó)學(xué)位論文文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(1984年1月—2011年5月)，中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù) (1989年1月—2011年5月)，中國(guó)專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù) (1990年1月—2011年5月)等數(shù)據(jù)庫(kù)為主，其他如中國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議在線(xiàn)(2005年1月—2011年5月)，中國(guó)科技論文在線(xiàn) (2003年1月—2011年5月)，www.baidu.com，www.google.com等為輔［2］，以知母為檢索詞檢索、查閱知母藥理作用的研究文獻(xiàn)。

2 方法與結(jié)果

2.1 與知母功效、應(yīng)用有關(guān)的藥理學(xué)評(píng)價(jià)方法

2.1.1 抗菌 常用抗菌活性的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)方法有:①體外實(shí)驗(yàn)，如體外抗菌實(shí)驗(yàn)、體外最小殺菌濃度試驗(yàn)等。②體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，如腹腔感染模型、呼吸系統(tǒng)感染模型等。

2.1.2 抗病毒 常用的抗病毒的實(shí)驗(yàn)方法有:①細(xì)胞病變法;②染色法;③病毒繁殖量的測(cè)定法;④pH轉(zhuǎn)變法等。

2.1.3 抗炎 常用的抗炎實(shí)驗(yàn)方法包括體內(nèi)和體外二大類(lèi):體外抗炎實(shí)驗(yàn)方法有:①3H-緩激肽受體結(jié)合試驗(yàn)。②3H-P物質(zhì)結(jié)合實(shí)驗(yàn)。③體外多型核白細(xì)胞趨化實(shí)驗(yàn)等。體內(nèi)抗炎實(shí)驗(yàn)方法有:①急性炎癥，如紫外照射豚鼠引起紅斑實(shí)驗(yàn)等。②亞急性和慢性炎癥，如血管滲透實(shí)驗(yàn)、大鼠足腫脹實(shí)驗(yàn)等。③過(guò)敏性炎癥，如遲發(fā)型超敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)等。

2.1.4 治療糖尿病 常用的治療糖尿作用的評(píng)價(jià)方法有:①糖尿病及并發(fā)癥動(dòng)物模型，如類(lèi)似Ⅰ、Ⅱ型糖尿病的動(dòng)物模型。②離體實(shí)驗(yàn)，如糖代謝、胰島細(xì)胞培養(yǎng)等。③生化測(cè)定和病理檢查，如血糖血脂測(cè)定、糖基化蛋白測(cè)定等。

2.1.5 延緩衰老 目前常用的延緩衰老的實(shí)驗(yàn)方法有血清總抗氧化活性測(cè)定、過(guò)氧化脂測(cè)定、單胺氧化酶活性測(cè)定、全血膽堿酯酶活性測(cè)定等。

2.1.6 改善癡呆 現(xiàn)在常用的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ陀袃煞N:①AD模型;②動(dòng)物模型。

2.1.7 抗癲癇 目前常用的抗癲癇實(shí)驗(yàn)方法有:①體外實(shí)驗(yàn)法，如GABAA、GABAB受體結(jié)合試驗(yàn)、甘氨酸與大鼠大腦皮層結(jié)合試驗(yàn)等10余種;②體內(nèi)實(shí)驗(yàn)法，如小鼠電休克、小鼠士的寧驚厥法等等。

2.1.8 抗甲亢 目前常用的抗甲亢實(shí)驗(yàn)方法有①抑制大鼠甲狀腺吸收碘實(shí)驗(yàn);②T4CPBA測(cè)定法;③小時(shí)耗氧量測(cè)定法等等。

2.1.9 臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià) 臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)方法以國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第3號(hào)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)的相關(guān)內(nèi)容為標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 知母藥效學(xué)文獻(xiàn)的再評(píng)價(jià)方法

2.2.1 文獻(xiàn)整理 制作知母藥效學(xué)文獻(xiàn)再評(píng)價(jià)匯總表，內(nèi)容包括藥效評(píng)價(jià)方法、各主要藥理作用的研究文獻(xiàn)數(shù)、供試藥制備方法、給藥途徑與劑量、動(dòng)物品系、與陰、陽(yáng)性對(duì)照藥比較結(jié)果、實(shí)驗(yàn)結(jié)論、發(fā)表年代、刊物與作者及作者單位等信息。閱讀文獻(xiàn)摘要，摘錄藥效學(xué)信息填入表格，分析并納入文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)為:以知母單味藥和知母為君藥的復(fù)方實(shí)驗(yàn)和臨床研究依據(jù)隨機(jī)、盲法、對(duì)照設(shè)計(jì)的文獻(xiàn)為有效文獻(xiàn)納入研究，其它為無(wú)效文獻(xiàn)排除。

2.2.2 知母文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)方法 以文獻(xiàn)發(fā)表刊物、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和臨床研究是否依據(jù)隨機(jī)、對(duì)照、盲法及他引率等為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。

2.2.3 知母藥理作用的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 評(píng)價(jià)藥物藥效的實(shí)驗(yàn)方法較多，如評(píng)價(jià)抗炎作用的常用體外實(shí)驗(yàn)方法就有3H-緩激肽受體結(jié)合試驗(yàn)、3H-P物質(zhì)結(jié)合實(shí)驗(yàn)、體外誘導(dǎo)人白細(xì)胞釋放細(xì)胞因子實(shí)驗(yàn)等等，某一實(shí)驗(yàn)方法只能反映藥理作用的某一方面。中藥成分復(fù)雜，對(duì)機(jī)體所起的作用常常是多途徑的，所以中藥藥理作用的評(píng)價(jià)應(yīng)與其對(duì)機(jī)體所起的作用相符，符合重復(fù)性和綜合評(píng)價(jià)原則［3］。依據(jù)此原則，確定知母具有某一藥理作用的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為:藥理作用采用3種或3種以上 (藥理實(shí)驗(yàn)方法不足3種的以實(shí)際數(shù)計(jì))不同實(shí)驗(yàn)方法，由不同實(shí)驗(yàn)者進(jìn)行2次以上 (含2次)的重復(fù)性實(shí)驗(yàn)，且實(shí)驗(yàn)結(jié)論均為有效［4-5］。實(shí)驗(yàn)方法主要參照《藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)指南—新藥發(fā)現(xiàn)和藥理學(xué)評(píng)價(jià)》和《現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)方法》;臨床試驗(yàn)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為:臨床有效率大于等于陽(yáng)性對(duì)照藥或臨床總有效率在75%以上［6］。

2.3 結(jié)果

以知母為檢索詞共檢出文獻(xiàn)1 902篇，其中中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)1 746篇，中國(guó)學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)73篇，中國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)83篇，利用二次檢索除去與藥效學(xué)無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)1 678篇，得到與藥效學(xué)有關(guān)文獻(xiàn)224篇，占檢索總文獻(xiàn)數(shù)的11.77%。研讀摘要去除主題非藥理作用文獻(xiàn)和知母非君藥文獻(xiàn)及不符合2.2.3項(xiàng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，得到與藥理有關(guān)有效文獻(xiàn)94篇，占藥效學(xué)文獻(xiàn)數(shù)的41.96%。在有效的94篇文獻(xiàn)中，有他人引用的文獻(xiàn)有39篇，占有效文獻(xiàn)數(shù)的41.48%;核心期刊論文32篇，占有效文獻(xiàn)數(shù)的34.04%;碩士論文11篇，占有效文獻(xiàn)數(shù)的11.70%;博士論文4篇，占有效文獻(xiàn)數(shù)的4.25%。

3 討論

從藥效文獻(xiàn) (表1)分析，知母的藥效學(xué)研究涉及治療糖尿病、抗炎、抗病毒、延緩衰老和改善老年癡呆、抗心血管疾病、抗癲癇、抗甲亢、抗腦缺血等。其中與知母治療糖尿病有關(guān)的實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)數(shù)有27篇，3種體內(nèi)治療糖尿病實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)數(shù)分別為6、6、5篇［7-15］，另有8篇是用知母或知母和其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療胰島細(xì)胞缺乏的糖尿病，文獻(xiàn)發(fā)表年份從1991年至今，發(fā)表刊物分布于中西醫(yī)結(jié)合雜志等10余種刊物，發(fā)表單位有中國(guó)藥科大學(xué)、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)、北京聯(lián)合大學(xué)、山東大學(xué)等十余個(gè)單位，各實(shí)驗(yàn)結(jié)論效果均顯著。說(shuō)明知母治療糖尿病的作用明確。知母延緩衰老實(shí)驗(yàn)中全血膽堿酯酶活性測(cè)定有10篇，其他5種實(shí)驗(yàn)方法分別有2、2、1、1和1篇，其他療效顯著的文獻(xiàn)6篇［16-24］，改 善 癡 呆 的 文 獻(xiàn) 15 篇［25-29］， 其 中 Aβ25-35、CHOm2細(xì)胞株等AD模型重復(fù)了14次，各實(shí)驗(yàn)結(jié)論效果均顯著。文獻(xiàn)來(lái)自不同的年份、不同的刊物及不同的作者單位，說(shuō)明知母此藥理作用在不同的實(shí)驗(yàn)單位、不同的實(shí)驗(yàn)者及不同的年份重復(fù)性好，表明知母改善癡呆和衰老作用明確。知母抗病毒研究文獻(xiàn)有9篇［30-34］，各實(shí)驗(yàn)方法的重復(fù)數(shù)為2、3、2、2，文獻(xiàn)使用單純胞疹病毒4次，乙肝病毒2次，甲型流感病毒3次，表明知母抗病毒作用明確。知母抗癲癇作用的研究文獻(xiàn)有16篇［35-37］，PTZ模型實(shí)驗(yàn)方法由不同的實(shí)驗(yàn)者、不同的實(shí)驗(yàn)中心在不同的年份重復(fù)了16次。表明知母抗癲癇作用尤其是抗PTZ模型的癲癇病作用明確。抗炎有關(guān)文獻(xiàn)有60篇，大鼠佐劑型方法重復(fù)了9次，大鼠棉球肉芽腫等實(shí)驗(yàn)方法各有1次，還有48篇文獻(xiàn)是關(guān)于臨床上用知母或含知母制劑與它藥合用治療炎性疾病的［38-45］，大鼠佐劑型炎癥及其他實(shí)驗(yàn)方法所得結(jié)果均為抗炎效果與陰性組相比有極顯著效果，但其他抗炎實(shí)驗(yàn)方法沒(méi)有重復(fù)，故依2.2.3項(xiàng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定其抗炎作用較明確?？辜卓鹤饔玫难芯课墨I(xiàn)5篇［46］，全部為甲高模型，作者單位多來(lái)自上海第二醫(yī)科大學(xué)或其關(guān)聯(lián)單位，故依2.2.3項(xiàng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定知母抗甲亢作用較明確?？咕饔玫难芯课墨I(xiàn)有5篇，有2篇采用試管稀釋法模型這一實(shí)驗(yàn)方法，1篇為擴(kuò)散法，1篇為臨床觀察，1篇為其他方法，故依2.2.3項(xiàng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定知母抗菌作用實(shí)驗(yàn)依據(jù)不足。有少量文獻(xiàn)介紹了知母一些其他藥理作用［47-51］，如抗心血管疾病、抗腦缺血等，但依2.2.3項(xiàng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，知母其他藥理實(shí)驗(yàn)依據(jù)均不足。

表1 知母藥理作用研究文獻(xiàn)一覽

藥效文獻(xiàn)中對(duì)知母延緩衰老作用的研究，實(shí)驗(yàn)者大多采用了幾種實(shí)驗(yàn)方法;但有些藥理作用如抗菌作用等的研究，有很多文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)者僅采用了一兩種實(shí)驗(yàn)方法就下結(jié)論，實(shí)驗(yàn)方法不全面，缺乏重復(fù)實(shí)驗(yàn)和藥理作用機(jī)制研究。

知母藥理作用據(jù)本科教材［52-53］主要有:抗菌、解熱、降血糖、抗腫瘤等;但按藥物藥理作用的評(píng)定原則和標(biāo)準(zhǔn)，參照《現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)方法》和《藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)指南—新藥發(fā)現(xiàn)和藥理學(xué)評(píng)價(jià)》對(duì)知母藥理作用進(jìn)行文獻(xiàn)再評(píng)價(jià)的結(jié)果表明知母治療糖尿病、抗病毒、延緩衰老、抗炎、改善癡呆、抗癲癇、抗甲亢的藥理作用明確，抗菌、解熱、抗腦缺血、抗腫瘤等藥理作用實(shí)驗(yàn)依據(jù)不足。

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