嚴(yán)金玲，嚴(yán)文華，林金海（贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西贛州 341000）

腦卒中（Stroke）是由于急性腦循環(huán)障礙所致的局限或全面性腦功能缺損綜合征，是目前導(dǎo)致人類死亡的三大主要疾病之一，是致殘的首要原因。我國約有腦血管病患者700余萬人[1]，其中約70%為缺血性腦卒中，該疾病在嚴(yán)重危害人類健康的同時也造成了極重的疾病負(fù)擔(dān)。西洛他唑（Cilostazol，CS）是具有血管擴(kuò)張作用的新型抗血小板藥物，臨床上主要用于改善慢性動脈硬化性閉塞癥引起的潰瘍、疼痛、發(fā)冷和間歇性跛行等缺血性癥狀。2008年2月，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)CS增加新適應(yīng)證——預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)。為此，筆者綜述CS治療缺血性腦卒中的理論依據(jù)及臨床應(yīng)用效果，旨在為臨床合理使用CS提供參考。

1 CS的藥理學(xué)作用特性

CS是一種新型合成的抗血小板藥物，其通過選擇性抑制磷酸二酯酶Ⅲ的活性，阻礙腺苷酸環(huán)化酶（cAMP）的降解、轉(zhuǎn)化，使cAMP在血小板和血管平滑肌細(xì)胞的含量升高，對各種血小板誘導(dǎo)劑包括ADP、膠原、腎上腺素、花生四烯酸、血栓素A2等引起的血小板聚集有明顯抑制作用，從而起到防止血栓形成和血管閉塞的作用[2]。體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)顯示[3]，其對血小板聚集的抑制作用較阿司匹林、噻氯匹啶更強(qiáng)，并且對血小板聚集塊有解離作用。與傳統(tǒng)的抗血小板藥物相比，CS有許多額外的細(xì)胞作用靶點(diǎn)：（1）通過提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平擴(kuò)張血管，抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖的效應(yīng)來發(fā)揮抗內(nèi)膜增生效應(yīng)。（2）減少黏附分子的表達(dá)（如VCAM-1），抑制細(xì)胞因子釋放和起效（如MCP-1、PDGF和TNF-α），具有抗炎和抗動脈抗粥樣硬化的作用[4]。（3）通過增加cAMP水平、抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）的產(chǎn)生、增加凋亡抑制蛋白（bcl-2）表達(dá)、降低凋亡誘導(dǎo)蛋白（Bax）表達(dá)、降低細(xì)胞色素C（Cyt-C）從線粒體中釋放、清除氧自由基及其之間的相互作用來發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡和保護(hù)神經(jīng)元作用；還可使血甘油三酯水平顯著下降。鑒于CS獨(dú)特的多效性作用，其既可以作為治療缺血性卒中的藥物，也可以作為缺血性卒中復(fù)發(fā)的預(yù)防藥物[5]。

CS與血漿蛋白的結(jié)合率高于95%；主要藥動學(xué)參數(shù)[6，7]：半衰期為（11.9±4.6）h，達(dá)峰時間為（3.7±1.2）h，達(dá)峰濃度為（749.2±348.7）μg·L－1，相對生物利用度為（107.5±14.9）%。CS經(jīng)肝臟代謝與細(xì)胞色素P450系統(tǒng)有關(guān)，主要代謝物為環(huán)氧化物和環(huán)羥化物，經(jīng)腎及糞便排出，部分自膽汁排泄。CS的不良反應(yīng)相對較輕，主要為血管擴(kuò)張引起的頭痛、頭暈及心悸等，個別患者可出現(xiàn)血壓偏高。與阿司匹林比較，CS胃腸反應(yīng)小，并且不影響出血時間，不增加出血性不良事件，且無抵抗問題，用于缺血性卒中的防治安全、有效。

2 CS在缺血性腦卒中的應(yīng)用

2.1 治療急性腦梗死

急性腦梗死由缺血所致，動脈粥樣硬化是缺血性卒中的主要原因。動脈粥樣硬化是一個炎癥過程，血小板的活化和聚集在其發(fā)生和發(fā)展及斑塊破裂后的血栓形成過程中起重要作用。當(dāng)動脈粥樣斑塊破裂時，血管內(nèi)皮下的膠原組織暴露，血小板通過其糖蛋白上Ⅰb和Ⅰa/Ⅱa受體和膠原組織結(jié)合，引發(fā)血小板黏附，導(dǎo)致血小板聚集，通過激活凝血系統(tǒng)引發(fā)血栓形成，引起急性腦梗死。病灶中心為壞死區(qū)，周圍為缺血半暗帶，恢復(fù)或改善缺血組織的灌注和對缺血區(qū)神經(jīng)血管單元保護(hù)成為治療重點(diǎn)。超早期溶栓治療，改善或恢復(fù)閉塞血管的血流，缺血半暗帶的神經(jīng)細(xì)胞可恢復(fù)功能，但大部分患者就診時已錯過溶栓治療時機(jī)。因此，抗栓治療是恢復(fù)腦灌注的最主要措施，可限制梗死灶向缺血半暗帶擴(kuò)展，也可改善梗死區(qū)血液供應(yīng)而減少梗死面積。CS因具有抗血小板聚集、抗血栓、擴(kuò)張血管等多靶點(diǎn)多重作用可治療急性腦梗死。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，CS可減輕局灶性腦缺血的梗死灶。Choi等[8]研究在大腦中動脈阻塞2h再灌24h的大鼠，發(fā)現(xiàn)CS（10mg·kg－1，iv）可通過抗氧化和抗凋亡機(jī)機(jī)制實(shí)現(xiàn)對腦梗死神經(jīng)的保護(hù)作用。Lee等[9]研究發(fā)現(xiàn)，CS（30mg·kg－1，po）可改善神經(jīng)癥狀，減少腦水腫。吳云等[10]通過對大鼠糖氧剝離的細(xì)胞損傷干預(yù)研究證實(shí)，CS能降低缺血皮層細(xì)胞中的nNOS和iNOS水平，從而使NO生成減少，提高細(xì)胞活力，起到神經(jīng)保護(hù)作用。徐慧敏等[11]通過CS對小鼠局灶性持續(xù)腦缺血的保護(hù)作用的研究表明：缺血前30min注射CS 3～10mg·kg－1，能減輕缺血后24h的神經(jīng)癥狀，減小腦梗死體積，減輕腦水腫和IgG的滲出；缺血1h和2h內(nèi)給予CS 10mg·kg－1，對上述指標(biāo)有顯著抑制作用。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CS對急性腦缺血損傷有保護(hù)作用，其有效劑量為3～10mg·kg－1，治療時問窗為缺血后2h。

馬松華[12]報道，將101例急性腦梗死患者隨機(jī)分成對照組51例和治療組50例，2組均予包括脫水，控制血壓、血糖，腦細(xì)胞保護(hù)劑等基礎(chǔ)治療，治療組予CS 100mg，bid+阿司匹林100mg，qn；對照組僅予阿司匹林100mg，qn，療程均90d。比較2組治療后卒中量表（NIHSS）評分、日常生活能力指數(shù)（BI）評分。結(jié)果表明，2組治療后15、30、90d的NIHSS、BI評分均較治療前有所好轉(zhuǎn)（P＜0.05），治療組在治療后90d時NIHSS、BI評分的好轉(zhuǎn)優(yōu)于對照組，有顯著性差異（P＜0.05）；出血發(fā)生情況2組無顯著性差異。鄒勝華等[13]將急性腦梗死患者217例隨機(jī)分為治療組109例和對照組108例。2組均給予腸溶阿司匹林片100mg，qd，po；均常規(guī)給予控制血壓、血脂、血糖、降顱壓和保護(hù)腦細(xì)胞等藥物治療，治療期間不使用其他抗血栓藥物；治療組加用CS 100mg，bid，po，治療2周。結(jié)果：治療組總有效率（治療組89.9%，對照組77.8%）和BI評分均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），2組不良反應(yīng)差異無顯著性（P＞0.05）。以上結(jié)果表明，CS聯(lián)合阿司匹林片治療急性腦梗死可明顯改善腦梗死患者神經(jīng)功能缺損癥狀，改善預(yù)后，且安全性好。

2.2 對缺血性腦卒中的二級預(yù)防

缺血性腦卒中，伴有多種危險因素，高復(fù)發(fā)率則是其預(yù)后差、病死率高的重要原因。因此，如何預(yù)防再次發(fā)生腦卒中顯得猶為重要。CS具有選擇性、可逆性抑制PDE3A的作用，對各種血小板誘導(dǎo)劑引起的血小板聚集有明顯抑制作用[2]，還有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管增生等藥理學(xué)作用，可預(yù)防動脈粥樣硬化形成以及血管閉塞，防止缺血性腦卒中發(fā)作。黃一寧等[14]報道，將入組前1～6月患缺血性腦卒中患者720例，按序貫前瞻性、多中心、雙盲、雙模擬、隨機(jī)分組，360例接受CS治療，100mg，bid；另360例接受阿司匹林 100mg，qd。連續(xù)治療12～18月，按意向治療原則進(jìn)行分析。主要終結(jié)指標(biāo)為研究期間發(fā)生的任何卒中類型，包括缺血性、出血性或蛛網(wǎng)膜下腔出血。結(jié)果，740例平均治療時間1年。719例進(jìn)入分析，其中360例在CS組，359例在阿司匹林組。CS組中有12例患者發(fā)生了主要終結(jié)指標(biāo)，阿司匹林組有20例。腦出血事件在阿司匹林組為7例，CS組1例（P＝0.038）。前驅(qū)性研究兩組間卒中復(fù)發(fā)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是總體上缺血性和出血性腦卒中在CS組均比較低，更重要的是腦出血并發(fā)癥在CS組顯著低于阿司匹林組。提示CS安全性更好，可能對出血風(fēng)險較高的患者更為適宜。

阿司匹林是臨床最常用的抗血小板聚集藥物，是公認(rèn)的作為缺血性卒中二級預(yù)防的首選藥物。新近Hankey[15]研究提出，CS與阿司匹林對預(yù)防缺血性腦卒中同樣有效，但前者安全性更佳。在一項(xiàng)由日本278家醫(yī)院共同完成的多中心、雙盲、平行、隨機(jī)、前瞻性對比研究中[16]，共有2757例卒中患者納入研究，其中2716例卒中患者接受了藥物治療，最終有2672例進(jìn)入有效性和安全性統(tǒng)計(jì)分析。其中，1337例接受CS治療，100mg，bid；1335例接受阿司匹林治療，81mg，bid。受試者服藥1～5年，平均隨訪29個月，主要終點(diǎn)事件為各種類型的卒中事件。結(jié)果，CS組82例發(fā)生終結(jié)事件，阿司匹林組119例，2組比較具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，風(fēng)險比≤1.33；CS組因發(fā)生各種卒中事件的病例明顯低于阿司匹林組（P＜0.001），可使卒中風(fēng)險降低25.7%（P＝0.0357）。研究結(jié)論：CS在缺血性腦卒中的二級預(yù)防方面不比阿司匹林差，更少發(fā)生出血事件，可長期服用。馮海霞等[17]對CS與阿司匹林用于缺血性腦卒中二級預(yù)防的療效進(jìn)行了系統(tǒng)評價。結(jié)果表明，CS與阿司匹林在缺血性腦卒中的二級預(yù)防方面療效相似，且服用CS發(fā)生頭暈、頭痛、心動過速和心悸的概率高于服用阿司匹林，服用CS顱內(nèi)出血率和其他臟器出血率方面低于服用阿司匹林。但是，CS的醫(yī)藥月成本高出阿司匹林幾十倍。提示在缺血性腦卒中二級預(yù)防選擇用藥時，要根據(jù)患者的具體情況慎重選擇。

2.3 提高多發(fā)性腦梗死（MI）患者認(rèn)知功能

MI是指腦內(nèi)有多個缺血性軟化梗死灶，除常見的癱瘓、感覺與語言障礙外，還可能出現(xiàn)動脈硬化性癡呆。高血壓以及動脈硬化是主要病因，本病的病灶越多，癡呆的發(fā)生率越高。CS改善腦組織供血，促進(jìn)血管內(nèi)皮恢復(fù)和血管增生，提高組織灌注，同時具有抗氧化應(yīng)激、炎癥損傷和細(xì)胞凋亡的神經(jīng)保護(hù)作用，對腦低灌注誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙有改善作用。楊燕等[18]研究了CS對MI患者認(rèn)知功能及腦血流的影響。將記憶力減退的MI患者（均已口服阿司匹林100mg，qd，3月以上）62例隨機(jī)分為對照組（32例）和治療組（30例），治療組停用阿司匹林，改為口服CS 100mg，bid，規(guī)范治療6月。治療前、后用簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）進(jìn)行認(rèn)知功能評價評估，臨床療效，行事件相關(guān)電位P300、經(jīng)顱多普勒（TCD）、頸動脈超聲、腦單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）檢查。結(jié)果，與對照組相比，治療組患者3個月的MMSE總評分有顯著改善（P＜0.05）；6個月時P300潛伏期縮短（P＜0.05），TCD示平均血流速度（Vm）提高（P＜0.05），阻力指數(shù)（RI）降低（P＜0.05）；超聲檢查示頸總動脈內(nèi)膜-中層厚度（IMT）無明顯變化，血流量增加；腦SPECT示血流灌注增加。提示CS可改善多發(fā)性腦梗死患者的認(rèn)知功能及腦血流。

2.4 治療腦白質(zhì)病變的腦梗死患者血管性癡呆

腦白質(zhì)病變是一種大腦的結(jié)構(gòu)性改變，以中樞神經(jīng)細(xì)胞的髓鞘損害為主要特征，病變累及專門發(fā)揮高級大腦功能的白質(zhì)束，其臨床表現(xiàn)從注意力不集中、健忘和個性改變，到癡呆等。CS可使大腦中動脈栓塞（MCAO）大鼠腦局灶性缺血24h后灰質(zhì)及白質(zhì)損傷減少，增加梗死灶周圍腦血流容積和腦血流量[19]，從而改善腦卒中后的認(rèn)知功能障礙。李偉進(jìn)行了CS治療腦白質(zhì)病變的腦梗塞患者血管性癡呆的前瞻性研究[20]，通過與阿司匹林對照評價CS治療白質(zhì)病變導(dǎo)致血管性癡呆的有效性。將52例符合條件的患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組（CS組26例）與對照組（阿司匹林組26例，），給藥方法為試驗(yàn)組CS 100mg，bid；對照組阿司匹林腸溶片100mg，qd，均給藥12個月。療效評價使用認(rèn)知功能量表（MoCA、MMSE、電腦記憶干擾試驗(yàn)評分等）對患者在治療前、治療后6個月和治療后12個月進(jìn)行檢測。結(jié)果，47例患者最終完成了試驗(yàn)，其中CS組24例，阿司匹林組23例。試驗(yàn)組治療6個月及治療12個月后的好轉(zhuǎn)率均高于同期對照組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組患者的MMSE、MOCA評分治療后有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示阿司匹林對治療卒中后白質(zhì)病變導(dǎo)致的血管性癡呆并無明顯療效，并不能提高患者的認(rèn)知能力；CS能夠明顯改善輕中度血管性癡呆患者的認(rèn)知功能。

2.5 治療伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（CADASIL）

CADASIL是遺傳性缺血性腦血管疾病，是一種新近被認(rèn)知的遺傳性非動脈硬化性、非淀粉樣變的腦小動脈病，為人類19p13上的Notch3基因錯義突變所致，其發(fā)病與Notch3基因突變連鎖的平滑肌細(xì)胞退行性變密切相關(guān)[21]。臨床上主要表現(xiàn)為腦缺血性發(fā)作（包括短暫性腦缺血發(fā)作的缺血性卒中）、認(rèn)知障礙和癡呆，伴或不伴有先兆型偏頭痛或精神障礙。皮質(zhì)下白質(zhì)彌漫缺血性脫髓鞘和多發(fā)性腔隙性梗死為其主要病理改變。目前國內(nèi)、外尚無有效的治療方法。CS能擴(kuò)張顱內(nèi)的血管，通過減輕細(xì)胞毒性水腫、抑制凋亡、抑制腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的超氧化物產(chǎn)物的生成和黏附分子的表達(dá)等[22]發(fā)揮對腦缺血的保護(hù)作用。黃立等[23]對1例CADASIL在予阿司匹林治療的同時仍有頻繁的缺血性腦卒中發(fā)作（每月1～2次）的患者，給予CS 25mg，bid。隨訪1年，結(jié)果，該患者在予CS治療后1年內(nèi)僅發(fā)作1次缺血性腦卒中，而且臨床癥狀較前減輕，NIHSS評分和mRS評分都有好轉(zhuǎn)。治療期間未見皮疹、消化道出血、皮下出血、心力衰竭等副作用。提示CS對本例患者治療是有效的，成功地預(yù)防了缺血性事件發(fā)作次數(shù)。

3 結(jié)語

缺血性腦卒中是目前主要的致死、致殘性疾病，高復(fù)發(fā)率則是其預(yù)后差、病死率高的重要原因。CS作為一種新型的抗血小板聚集藥物，具有抗動脈血栓形成、預(yù)防動脈粥樣硬化、擴(kuò)張血管、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等顯著功效，其獨(dú)特的多靶點(diǎn)作用機(jī)制為其治療缺血性腦卒中提供了理論依據(jù)，并且不影響出血時間，不增加出血性不良事件，對于缺血性腦卒中的治療和二級預(yù)防等的藥物治療提供了一種頗有前途的選擇。

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