唐軼洋，張興安（廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院，廣州510010）

舒芬太尼術后鎮(zhèn)痛應用進展Δ

唐軼洋＊，張興安#（廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院，廣州510010）

目的：為舒芬太尼術后鎮(zhèn)痛的應用與研究提供參考。方法：查閱近年來國內(nèi)、外的相關文獻資料，綜述舒芬太尼的藥理學特性和在硬膜外、靜脈等術后鎮(zhèn)痛中的臨床應用。結(jié)果與結(jié)論：舒芬太尼具有起效快、鎮(zhèn)痛效果好、持續(xù)時間長和安全范圍廣等特點，可作為一種良好的鎮(zhèn)痛藥應用于臨床。

舒芬太尼；術后鎮(zhèn)痛；臨床應用

舒芬太尼為芬太尼N-4噻吩基衍生物，可選擇性激動μ阿片受體，鎮(zhèn)痛效應是芬太尼的5～10倍，已廣泛應用于術后鎮(zhèn)痛。舒芬太尼可減輕術后疼痛引起的代謝紊亂、血壓波動和各種應激激素的釋放，降低術后并發(fā)癥發(fā)生率。本文就近年來舒芬太尼術后鎮(zhèn)痛的進展作一綜述。

1 舒芬太尼的藥理學特性

1.1 藥動學特征

舒芬太尼與μ受體結(jié)合力是芬太尼的7.7倍，其特異性結(jié)合在10min內(nèi)達到高峰，解離曲線呈雙相。靶控輸注4ng·mL－1舒芬太尼的臨床研究發(fā)現(xiàn)，其藥動學可描述為三室模型[1]。舒芬太尼與血漿蛋白結(jié)合率高（92.5%）、脂溶性強，是芬太尼的2倍，用藥后能迅速分布到脂溶性高的組織中，易透過血腦屏障，故產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應比芬太尼快。因其分布容積?。?.7L·kg－1）、清除率高（12.7mL·kg－1·min－1）、消除半衰期短（160min），因此在體內(nèi)無明顯蓄積現(xiàn)象。舒芬太尼主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物去甲舒芬太尼仍有舒芬太尼10%的活性，CYP2C8、2C9、2D6等能調(diào)節(jié)舒芬太尼的氧化代謝，其中一種酶的缺乏并不影響舒芬太尼的代謝。Raucoules等在7例原位肝移植術中觀察到，無肝期并沒有出現(xiàn)舒芬太尼血藥濃度驟增現(xiàn)象，肝臟對舒芬太尼的清除率占總清除率的50%，提示其有肝外代謝，故舒芬太尼可用于肝功能不全的患者。舒芬太尼從腎臟以原型排出的藥物不足1%，清除率和半衰期在慢性腎功能不全的青年人和健康青年人之間無顯著性差異[2]，但在慢性腎功能不全患者中的變異程度更大。因此，舒芬太尼用于慢性腎功能不全的患者時應高度注意藥物的蓄積作用。

1.2 藥效學特征

舒芬太尼是高選擇性μ受體激動藥，鎮(zhèn)痛效能是芬太尼的5～10倍、嗎啡的1315倍、阿芬太尼的40～50倍。舒芬太尼對呼吸有輕度抑制作用，國外有報道，舒芬太尼在臨床鎮(zhèn)痛劑量下可引起呼吸抑制，尤其在與吸入麻醉劑合用時，但呼吸抑制時間比鎮(zhèn)痛時間短。Conti等[3]的研究顯示，舒芬太尼并不引起顯著的呼吸動力、分鐘通氣量和呼吸頻率的改變。但老年患者阿片受體對阿片類藥更加敏感，隨著年齡的增加，呼吸抑制的風險也增加。舒芬太尼對心血管的影響，可降低體循環(huán)阻力、心肌耗氧量、心率和心臟指數(shù)。動物實驗提供了許多相關數(shù)據(jù)：給狗靜脈注射舒芬太尼（10μg·kg－1）30min時，其平均動脈壓下降22%；靜脈注射5min時心率下降50%，心臟指數(shù)下降約35%，中心靜脈壓增加10%，但至15min時已恢復。全麻誘導時，舒芬太尼聯(lián)合丙泊酚可減少丙泊酚的用量。劉禮勝等[4]的研究顯示，麻醉誘導期舒芬太尼與丙泊酚在鎮(zhèn)靜催眠作用方面表現(xiàn)為相加作用，舒芬太尼靶濃度在0.4～0.8ng·mL－1時，丙泊酚在睫毛反射與意識消失時的血藥濃度明顯降低。舒芬太尼獨特的藥理學特性和穩(wěn)定的安全性為其在臨床的廣泛應用打下了堅實的基礎。

2 舒芬太尼在硬膜外鎮(zhèn)痛中的應用

有研究認為舒芬太尼硬膜外鎮(zhèn)痛比靜脈鎮(zhèn)痛更有效。Fournier等[5]對全髖置換術后的40例患者行舒芬太尼（7.5μg）硬膜外自控鎮(zhèn)痛（PCEA）和舒芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA），結(jié)果顯示，在給藥后的20min內(nèi)，PCEA組的起效時間明顯短于PCIA組，但PCEA組的瘙癢發(fā)生率高于PCIA組；PCIA組（20例）中有7例需要給予布比卡因的補救措施，PCEA組則沒有；而且觀察到舒芬太尼PCIA產(chǎn)生呼吸抑制作用使血氧飽和度下降到95%以下，相比較，舒芬太尼PCEA組則沒有出現(xiàn)此現(xiàn)象，更為安全。舒芬太尼PCEA除了可應用于下肢手術外，在胸科術后的應用中，不僅鎮(zhèn)痛效果好，而且有利于術后患者通氣功能的恢復。胸科手術后，由于劇烈的疼痛可抑制患者的有效呼吸和咳嗽排痰，容易引起術后低氧血癥和肺不張，良好的術后鎮(zhèn)痛顯得尤為重要。沈雋等[6]的研究比較了舒芬太尼PCIA、PCEA 2種鎮(zhèn)痛方法對胸部手術后的鎮(zhèn)痛效果和通氣功能的影響，結(jié)果顯示PCEA組3、6、12h的視覺模擬疼痛評分（VAS）明顯低于PCIA組，而且術后24h的用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼出量（FEV1）和動脈血氧分壓（PaO2）均大于PCIA組，有利于患者的術后恢復。

舒芬太尼硬膜外鎮(zhèn)痛配伍使用局麻藥時，不但能增強舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效果，還可延長鎮(zhèn)痛時間、降低2種藥物的總用量。Kaya等[7]的研究用0.2%羅哌卡因聯(lián)合濃度為0.75μg·mL－1的舒芬太尼與單獨使用0.2%羅哌卡因進行鎮(zhèn)痛比較，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于單獨使用0.2%羅哌卡因，且用藥量也要低于單獨使用羅哌卡因。因此這種聯(lián)合用藥的方法不但有助于患者術后的早期活動，還可減少局麻藥產(chǎn)生的相關不良反應。

舒芬太尼硬膜外鎮(zhèn)痛最常配伍使用的局麻藥有羅哌卡因、布比卡因和左旋布比卡因。羅哌卡因用于PCEA的最佳濃度為0.125%，但女性所需最低有效濃度高于男性[8]。國外有研究比較了0.5、0.75、1.0μg·mL－1的舒芬太尼與0.2%羅哌卡因配伍使用時的療效，結(jié)果顯示舒芬太尼濃度在0.75μg·mL－1時達到了最佳鎮(zhèn)痛效果與最少不良反應之間的平衡。而Jeon[9]的研究表明，對于60歲以上的老年人而言，0.5μg·mL－1舒芬太尼與0.1%羅哌卡因配伍使用時就可達到滿意的鎮(zhèn)痛效果和最少的不良反應。左旋布比卡因藥理特性與布比卡因相似，但其對心臟毒性較弱。Smet等[10]用舒芬太尼（1μg·mL－1）分別聯(lián)合0.125%左旋布比卡因和0.165%羅哌卡因行硬膜外術后鎮(zhèn)痛，結(jié)果使用左旋布比卡因患者的自控鎮(zhèn)痛按壓次數(shù)及所消耗的藥量明顯小于使用羅哌卡因患者，舒芬太尼聯(lián)合左旋布比卡因的鎮(zhèn)痛方案可能更適合硬膜外術后鎮(zhèn)痛。

舒芬太尼硬膜外鎮(zhèn)痛適用于胸、腹部和下肢手術，雖然此種方法鎮(zhèn)痛完善，但受到麻醉方法的限制，有穿刺后形成血腫或感染后形成膿腫的風險；加上導管長時間留置于硬膜外，可能出現(xiàn)打折和折斷而影響鎮(zhèn)痛效果。舒芬太尼硬膜外術后鎮(zhèn)痛作用主要通過以下途徑實現(xiàn)：（1）腦脊液轉(zhuǎn)運到大腦內(nèi)的阿片受體；（2）經(jīng)硬膜外的血管吸收后經(jīng)血液轉(zhuǎn)運到大腦內(nèi)阿片受體；（3）彌散通過硬脊膜蛛網(wǎng)膜和腦脊液，到達脊髓背角羅氏膠質(zhì)區(qū)，直接作用于脊髓阿片受體。

3 舒芬太尼在靜脈鎮(zhèn)痛中的應用

舒芬太尼已被廣泛應用于PCIA，因參數(shù)設定的差異可出現(xiàn)術后鎮(zhèn)痛不全或增加不良反應，負荷劑量過大可出現(xiàn)明顯的呼吸抑制，或是背景輸注速率過低可出現(xiàn)鎮(zhèn)痛不全。肖彬等[11]用舒芬太尼對開胸手術患者進行了臨床試驗，采用負荷劑量4～8μg、背景輸注速率5μg·h－1、病人自控鎮(zhèn)痛（PCA）4μg/次，取得了良好的鎮(zhèn)痛效果。除5例發(fā)生惡心，未見其他不良反應；并用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA法）測定舒芬太尼鎮(zhèn)痛的有效血藥濃度是0.07～0.92ng·mL－1。牛曉娟等[12]觀察舒芬太尼和芬太尼用于脊柱外科術后PCIA的效果及安全性，研究顯示等效劑量舒芬太尼與芬太尼均可獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果；但是在術后6～24h，舒芬太尼（1μg·mL－1）組的VAS評分低于芬太尼（10μg·mL－1）組，表明舒芬太尼組術后鎮(zhèn)痛更加舒適，滿足了患者術后肢體活動的需求。

在小兒術后鎮(zhèn)痛的應用中，舒芬太尼因靜脈鎮(zhèn)痛所用藥量比硬膜外少，已應用于小兒術后靜脈鎮(zhèn)痛，并且在保護和促進術后新生兒腦神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復等方面起著重要作用。黃德櫻等[13]的研究采用S100β蛋白（中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的生化標志物）動態(tài)監(jiān)測初步探討等效量的舒芬太尼和芬太尼對腦神經(jīng)的保護作用，結(jié)果顯示術后48h和96h舒芬太尼組的尿S100β蛋白含量明顯低于芬太尼組，有效地減少了術后疼痛對新生兒腦神經(jīng)系統(tǒng)的損害。小兒行舒芬太尼PCIA的劑量從0.5～1.5μg·kg－1·d－1不等，均取得了良好的鎮(zhèn)痛效果，但給予負荷劑量有呼吸抑制的危險。王芳等[14]的研究中，靜脈給予負荷劑量0.05μg·kg－1舒芬太尼時有4例（發(fā)生率為9.1%）嬰兒出現(xiàn)一過性呼吸抑制，因此嬰幼兒是否應給予負荷劑量還需進一步探討。國外采用舒芬太尼靜脈術后鎮(zhèn)痛的相關報道極少，可能與舒芬太尼靜脈給藥易產(chǎn)生呼吸抑制，或者鎮(zhèn)痛效果不如硬膜外給藥有關。

舒芬太尼用于靜脈鎮(zhèn)痛的作用機制是直接作用于中樞受體，與脊髓、延髓和中腦等痛覺傳導區(qū)阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。在等效劑量下與芬太尼相比，舒芬太尼的鎮(zhèn)靜作用強于芬太尼，呼吸抑制效應卻比芬太尼弱。舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效價是芬太尼的5～10倍，與芬太尼的等效劑量比為1∶10～1∶12，這是因為阿片μ受體有2種亞型（μ1、μ2），與芬太尼相比，舒芬太尼與產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的μ1受體的結(jié)合具有更高的選擇性，而與產(chǎn)生呼吸抑制作用的μ2受體的結(jié)合則正好相反。舒芬太尼靜脈鎮(zhèn)痛效果確切，但存在呼吸抑制和鎮(zhèn)靜過度的風險，應予以注意。

4 舒芬太尼在分娩鎮(zhèn)痛中的應用

芬太尼是椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛公認常用的阿片類藥，常與羅哌卡因聯(lián)合使用；隨著對舒芬太尼研究的深入，很多學者認為舒芬太尼更適合應用于分娩鎮(zhèn)痛。Lilker等[15]比較了0.35μg·mL－1舒芬太尼和2μg·mL－1芬太尼分別聯(lián)合0.0625%布比卡因硬膜外鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示2組起效時間和鎮(zhèn)痛效果相同，但舒芬太尼組鎮(zhèn)痛效果和患者滿意度明顯高于芬太尼組。Loftus等比較了舒芬太尼與芬太尼行分娩鎮(zhèn)痛時的血藥濃度，結(jié)果顯示母體舒芬太尼的血藥濃度明顯低于芬太尼，兩者比值為1∶27，舒芬太尼臍靜脈血與母體靜脈血濃度比為0.81。舒芬太尼可透過胎盤屏障，但母體舒芬太尼血藥濃度較低，對新生兒Apgar及神經(jīng)行為與適應能力（NACS）評分無影響，因此舒芬太尼應用于分娩鎮(zhèn)痛時更安全可靠。

目前分娩鎮(zhèn)痛方法包括連續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛（CIEA）、PCEA和蛛網(wǎng)膜下腔-硬膜外聯(lián)合鎮(zhèn)痛（CSEA）。隨著鎮(zhèn)痛方法的多樣化，舒芬太尼使用方法也呈多種多樣。舒芬太尼PCEA已逐漸廣泛應用于臨床，此種方法可縮短第一產(chǎn)程，但延長了第二產(chǎn)程并增加了縮宮素的使用率。在國人中舒芬太尼聯(lián)合羅哌卡因用于PCEA分娩鎮(zhèn)痛的適宜濃度是0.4μg·mL－1。雖然目前配伍使用的局麻藥多為羅哌卡因，但有報道認為分娩鎮(zhèn)痛時配伍使用布比卡因更為合適。Hofmann-Kiefer等[16]用0.75μ g·mL－1舒芬太尼分別聯(lián)合2mg·mL－1羅哌卡因和1.25mg·mL－1布比卡因行PCEA分娩鎮(zhèn)痛。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與舒芬太尼-布比卡因組比較，舒芬太尼-羅哌卡因組的用藥量明顯增多，且產(chǎn)鉗的使用率也增加；結(jié)果還證明了布比卡因比羅哌卡因的鎮(zhèn)痛效應強40%～50%。因此，在分娩鎮(zhèn)痛中舒芬太尼PCEA更適合配伍使用布比卡因。CSEA的特點是起效迅速、鎮(zhèn)痛效果確切和局麻藥用量少，藥物在母嬰體內(nèi)的血藥濃度也更低，運動阻滯輕，產(chǎn)婦可行走。蛛網(wǎng)膜下腔注射舒芬太尼的50%有效量（ED50）是2.6μg、95%有效量（ED95）是8.9μg，當劑量大于10μg時，阻滯平面升高，低血壓等副作用增加，可行走的患者減少。建議蛛網(wǎng)膜下腔注射舒芬太尼劑量小于7.5μg為佳[17]。國人中舒芬太尼蛛網(wǎng)膜下腔的劑量以3～5μg為宜，硬膜外行0.1%羅哌卡因聯(lián)合0.4μg·mL－1舒芬太尼是最佳配伍。如配伍藥物中加入腎上腺素，可減少舒芬太尼產(chǎn)生的低血壓等副作用，并延長藥效時間。

5 舒芬太尼術后鎮(zhèn)痛的其他給藥途徑

經(jīng)鼻給予舒芬太尼也是術后鎮(zhèn)痛的一種有效的鎮(zhèn)痛方法。Mathieu等[18]的研究顯示，經(jīng)鼻給予患者舒芬太尼0.05μg·kg－1，起效時間大約為20min，1h后所有患者的疼痛評分（NRS）均小于3，取得了良好的鎮(zhèn)痛效果。這種給藥途徑同樣適用于小兒，但在使用時應注意對其生命體征的監(jiān)測。Bayrak等[19]對小兒進行3種術前用藥（口服咪達唑侖、口服曲馬多和經(jīng)鼻給予舒芬太尼2μg·kg－1）的比較中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)鼻給予舒芬太尼5min后，舒芬太尼組患兒的平均動脈壓明顯低于其他2組；而在給藥20～30min后，血氧飽和度和呼吸頻率也明顯下降。因此，對于一些小手術或是癌痛，經(jīng)鼻給藥也是一種行之有效的鎮(zhèn)痛方法，但在小兒鎮(zhèn)痛時應注意監(jiān)護。

在蛛網(wǎng)膜下腔使用舒芬太尼在治療頑固性疼痛和神經(jīng)性疼痛時有較好的效果。Vercauteren報道了45例患者術后采用2μg·mL－1舒芬太尼聯(lián)合0.0625%布比卡因混合行蛛網(wǎng)膜下自控鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示所有患者的VAS評分均為0。該方法的相關報道極少。

舒芬太尼皮下自控鎮(zhèn)痛（PCSA）因其操作簡單、鎮(zhèn)痛效果確切、不影響靜脈用藥和避免靜脈炎等優(yōu)點，越來越廣泛地應用于臨床。Domingos等[20]對197例患者行PCEA和PCSA的比較中表明2種鎮(zhèn)痛方法效果相似。與PCIA進行比較，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果亦無顯著性差異，但PCSA更為簡便實用。PCSA的常見并發(fā)癥是穿刺部位腫脹和疼痛，可在鎮(zhèn)痛合劑中加入利多卡因，以減輕穿刺部位的不適感。

6 不良反應

舒芬太尼最常見的不良反應有呼吸抑制和骨骼肌僵直，其他不良反應有支氣管痙攣、惡心嘔吐、瘙癢、寒戰(zhàn)等，其中惡心嘔吐和瘙癢癥狀在硬膜外給藥時也會發(fā)生。針對以上不良反應可采取各種預防措施，如在PCIA配方中加入氟哌利多，能抑制植物神經(jīng)中樞、延腦催吐化學感受區(qū)及大腦邊緣系統(tǒng)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，具有安定、鎮(zhèn)靜和止吐作用。研究表明氟哌利多可使惡心嘔吐發(fā)生率降低30%～50%。

舒芬太尼也可將組胺從皮膚肥大細胞中釋放出來，使血管擴張，產(chǎn)生皮疹和皮膚紅斑反應，甚至是不良的血液動力學反應。在這些不良反應中最受關注的副作用是呼吸抑制，對年老體弱的患者應用PCIA可能引起延遲性呼吸抑制，因此應強調(diào)對呼吸功能的嚴密監(jiān)測。

7 應用前景

舒芬太尼與臨床常用的術后鎮(zhèn)痛藥如芬太尼、氟比洛芬酯和曲馬多等相比，具有起效快、鎮(zhèn)痛效果好、持續(xù)時間長和安全范圍廣等特點。隨著社會經(jīng)濟的不斷發(fā)展和人民生活水平的不斷提高，舒適化醫(yī)療將成為醫(yī)療服務新趨勢，舒芬太尼將具有廣闊的應用前景。

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A

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DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.46.27

2012-01-30

2012-05-14）