樊 迪(中國藥科大學(xué)高等職業(yè)技術(shù)學(xué)院,南京 211198)
新版《藥品不良反應(yīng)(ADR)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》(簡稱《辦法》)規(guī)定,“藥品生產(chǎn)企業(yè)獲知或者發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的ADR,應(yīng)當(dāng)通過國家ADR監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)報(bào)告”。據(jù)資料[1]顯示,2011年我國收到的來自藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)的ADR/藥品不良事件(ADE)報(bào)告僅占13.7%;而美國FDA收到的ADR報(bào)告90%來自藥品生產(chǎn)企業(yè)[2],日本約64%[3]來自藥品生產(chǎn)企業(yè)。這說明我國藥品生產(chǎn)企業(yè)ADR監(jiān)測工作還存在不足,不愿意主動(dòng)監(jiān)測、上報(bào)ADR。本文擬通過分析藥品生產(chǎn)企業(yè)ADR監(jiān)測工作開展不力的原因,提出完善ADR監(jiān)測的措施,為藥品企業(yè)的ADR監(jiān)測提供參考。
1.1.1 相關(guān)法規(guī)處罰力度不夠。目前,我國關(guān)于ADR監(jiān)測的法規(guī)主要是《藥品管理法》(第71條)及《辦法》。在《藥品管理法》中,只有對(duì)ADR報(bào)告制度的要求,沒有相應(yīng)的處罰條款;而《辦法》規(guī)定,“由所在地藥品監(jiān)督管理部門給予警告,責(zé)令限期改正,可以并處5000元以上30000元以下的罰款”。從條款來看,對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)不按照規(guī)定進(jìn)行ADR監(jiān)測上報(bào)的行為處罰力度很輕,僅限于對(duì)企業(yè)的經(jīng)濟(jì)處罰,并沒有對(duì)相關(guān)責(zé)任人員的刑事處罰。到目前為止,我國還沒有企業(yè)因?yàn)锳DR監(jiān)測開展工作不到位而受到處罰[4]??梢姡嚓P(guān)法規(guī)的威懾力和執(zhí)行力低,起不到相應(yīng)的懲戒作用。
1.1.2 《辦法》中相關(guān)條款籠統(tǒng),可操作性不強(qiáng)。《辦法》第18條規(guī)定:藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立并保存ADR報(bào)告和監(jiān)測檔案。但是對(duì)ADR報(bào)告和監(jiān)測檔案保存多久,沒有相應(yīng)的規(guī)定?!掇k法》增加了信息管理,要求各級(jí)ADR監(jiān)測機(jī)構(gòu)對(duì)收到的ADR報(bào)告和監(jiān)測資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析,并以適當(dāng)形式反饋,鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)之間共享ADR信息。但是如何反饋、反饋程度如何、如何共享、共享程度如何,《辦法》中并沒有相關(guān)規(guī)定,也沒有相應(yīng)的處罰措施,有責(zé)無罰讓法規(guī)條文形同虛設(shè)。
1.1.3 我國ADR認(rèn)定機(jī)構(gòu)、程序、糾紛處理機(jī)制、賠償標(biāo)準(zhǔn)等方面法規(guī)缺失?!掇k法》僅規(guī)范了ADR的報(bào)告和監(jiān)測制度,對(duì)認(rèn)定機(jī)構(gòu)、程序、糾紛處理機(jī)制、賠償標(biāo)準(zhǔn)等沒有規(guī)定。各級(jí)藥品監(jiān)管部門、ADR監(jiān)測中心負(fù)責(zé)收集、評(píng)價(jià)ADR報(bào)告,不是ADR事故的鑒定機(jī)構(gòu)。目前對(duì)ADR的鑒定主要由醫(yī)院在做,結(jié)論很難讓患者信服,ADR糾紛的處理無法可依。
1.2.1 藥品生產(chǎn)企業(yè)第一責(zé)任人意識(shí)不強(qiáng)。藥品安全責(zé)任體系中,企業(yè)是第一責(zé)任人。但是,藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)ADR監(jiān)測意識(shí)淡薄,認(rèn)為ADR監(jiān)測應(yīng)該是藥品監(jiān)督管理部門的責(zé)任,藥品一經(jīng)售出就和企業(yè)沒有關(guān)系。
1.2.2 企業(yè)的“三怕”心理。藥品生產(chǎn)企業(yè)在上報(bào)ADR信息時(shí),更多的是考慮自身的個(gè)體利益,產(chǎn)生“三怕”心理:①害怕承擔(dān)因?yàn)锳DR上報(bào)導(dǎo)致藥品召回帶來的損失及承擔(dān)賠償責(zé)任,比如美國默克公司在全球范圍內(nèi)召回“萬絡(luò)”,面臨高達(dá)500億美元[5]的巨額訴訟賠償;②由于患者對(duì)ADR認(rèn)識(shí)度不高,害怕主動(dòng)報(bào)告ADR會(huì)影響藥品的銷售及企業(yè)形象;③害怕增加企業(yè)的工作量,影響企業(yè)的發(fā)展。因?yàn)楹芏嗥髽I(yè)規(guī)模較小、承受能力較低,我國ADR救濟(jì)制度缺失,“三怕”心理導(dǎo)致藥品生產(chǎn)企業(yè)ADR監(jiān)測的積極性不高,ADR漏報(bào)、遲報(bào)現(xiàn)象嚴(yán)重。
雖然,我國藥品生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)依照法規(guī)要求建立了ADR專門機(jī)構(gòu)并配備專職人員承擔(dān)本單位的ADR報(bào)告和監(jiān)測工作,但大多是流于形式,并沒有派專業(yè)人員跟蹤上市產(chǎn)品并主動(dòng)收集ADR。由于企業(yè)沒有相關(guān)的制度對(duì)藥品銷售人員收集ADR信息進(jìn)行約束,所以銷售人員缺少主動(dòng)收集信息的積極性,被動(dòng)地等著醫(yī)療機(jī)構(gòu)或患者的投訴,企業(yè)很難及時(shí)、全面地收集ADR信息。
我國已經(jīng)建立了食品藥品監(jiān)管統(tǒng)計(jì)信息反饋渠道,如2001年開始實(shí)行的《ADR信息通報(bào)》,但該渠道存在信息反饋滯后、公開的信息量不足等問題。目前我國對(duì)ADR數(shù)據(jù)庫管理非常嚴(yán)格,藥品生產(chǎn)企業(yè)不能看到ADR報(bào)告的原始資料。藥品生產(chǎn)企業(yè)通過上述渠道收集的ADR病例報(bào)告很少,ADR信息的缺乏會(huì)降低藥品生產(chǎn)企業(yè)量化ADR風(fēng)險(xiǎn)的能力,很難判斷某ADR和藥品是否有因果關(guān)系。
《辦法》要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)收集到的ADR報(bào)告和監(jiān)測資料進(jìn)行分析、評(píng)價(jià),并主動(dòng)開展藥品安全性評(píng)價(jià)。由于我國ADR監(jiān)測工作仍然處在收集信息階段,企業(yè)缺乏具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等相關(guān)專業(yè)知識(shí)的人才對(duì)收集的信息進(jìn)行安全性評(píng)價(jià),加上ADR發(fā)生的復(fù)雜性及企業(yè)沒有建立自己產(chǎn)品的ADR數(shù)據(jù)庫等原因,導(dǎo)致企業(yè)對(duì)ADR信息的評(píng)價(jià)技術(shù)滯后。
美國FDA把藥品生產(chǎn)企業(yè)瞞報(bào)ADR的行為定性為犯罪,并對(duì)單位和個(gè)人進(jìn)行處罰,處罰類型包括警告、罰金及監(jiān)禁等[6]。借鑒美國經(jīng)驗(yàn),筆者建議修改《藥品管理法》,增加藥品生產(chǎn)企業(yè)不主動(dòng)監(jiān)測報(bào)告ADR的法律責(zé)任:一方面要加大對(duì)企業(yè)的行政處罰,比如企業(yè)對(duì)ADR的監(jiān)測和《藥品生產(chǎn)許可證》的換發(fā)相聯(lián)系,嚴(yán)重時(shí)可以吊銷藥品生產(chǎn)批號(hào);另一方面,對(duì)相關(guān)的責(zé)任人要有相應(yīng)的處罰措施,比如記過、撤銷行政職務(wù)等,后果嚴(yán)重的要追究其刑事責(zé)任。
為了加強(qiáng)我國ADR監(jiān)測的可操作性,需要出臺(tái)《ADR報(bào)告和監(jiān)測管理辦法實(shí)施細(xì)則》和《ADR處理?xiàng)l例》。在細(xì)則中應(yīng)進(jìn)一步規(guī)定:(1)各級(jí)ADR監(jiān)測機(jī)構(gòu)對(duì)收到的ADR報(bào)告和監(jiān)測資料反饋給企業(yè)的程度和程序;(2)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)ADR信息共享的原則、策略、方法、法律責(zé)任等。同時(shí),《ADR處理?xiàng)l例》中需規(guī)范我國ADR認(rèn)定程序、糾紛處理機(jī)制、賠償標(biāo)準(zhǔn)并成立第三方ADR認(rèn)定機(jī)構(gòu)。
美國ADR信息來源于以下渠道:(1)MedWatch(安全信息和ADR報(bào)告程序)報(bào)告系統(tǒng),醫(yī)務(wù)人員和消費(fèi)者通過Med-Watch網(wǎng)站、郵件、電話等方式向MedWatch系統(tǒng)自愿提交每年約2萬份[7]ADR報(bào)告;(2)生產(chǎn)企業(yè)ADR強(qiáng)制報(bào)告系統(tǒng),大約每年達(dá)25萬份[7]報(bào)告。美國FDA對(duì)收到的ADR報(bào)告進(jìn)行個(gè)人隱私、商業(yè)機(jī)密等方面的處理后,進(jìn)入美國FDA數(shù)據(jù)庫。企業(yè)可以向美國FDA申請(qǐng)獲取和本企業(yè)產(chǎn)品相關(guān)的ADR信息。只有通過對(duì)一系列包含完整信息的病例報(bào)道進(jìn)行評(píng)價(jià)分析,才能評(píng)價(jià)藥品和ADR之間的因果關(guān)系,所以我國藥品生產(chǎn)企業(yè)要建設(shè)自己的ADR平臺(tái),廣泛收集ADR信息。
2.3.1 多渠道收集ADR信息。ADR監(jiān)測貫穿于藥物研發(fā)、生產(chǎn)、上市的全過程。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該從以下幾個(gè)方面收集ADR信息:①常見或可預(yù)期的ADR在研發(fā)階段可以發(fā)現(xiàn),企業(yè)ADR部門應(yīng)有專門人員跟進(jìn)收集ADR信息,并標(biāo)注在藥品說明書中。②不可預(yù)期的ADR需要通過上市后的ADR監(jiān)測發(fā)現(xiàn),企業(yè)的銷售人員或者專業(yè)人員應(yīng)主動(dòng)向經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)院、患者收集ADR信息。③很多醫(yī)藥專家會(huì)通過醫(yī)藥專業(yè)期刊進(jìn)行報(bào)道在工作或研發(fā)中發(fā)現(xiàn)的ADR,所以藥品生產(chǎn)企業(yè)要密切關(guān)注國內(nèi)、外文獻(xiàn)資料,通過ADR文獻(xiàn)檢索了解ADR的研究現(xiàn)狀,便于ADR進(jìn)行評(píng)價(jià)??捎糜贏DR文獻(xiàn)檢索的國內(nèi)、外數(shù)據(jù)庫主要有:中國知網(wǎng)(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、PubMed等。④加大宣傳,鼓勵(lì)個(gè)人向企業(yè)進(jìn)行ADR信息反饋?;颊咦鳛橹饕挠盟幦后w,掌握著ADR的第一手資料,但是患者對(duì)ADR的認(rèn)知度還不高,沒有主動(dòng)參與ADR監(jiān)測的意識(shí),國家應(yīng)該加大ADR宣傳力度,在說明書中增加企業(yè)ADR監(jiān)測部門的聯(lián)系方式或者在企業(yè)網(wǎng)站增加ADR信息反饋渠道,鼓勵(lì)個(gè)人向企業(yè)進(jìn)行ADR信息反饋。通過提高患者對(duì)ADR的認(rèn)知度,也能提高企業(yè)監(jiān)測上報(bào)ADR的積極性。
2.3.2 藥品監(jiān)管部門建立ADR數(shù)據(jù)庫依據(jù)申請(qǐng)公開制度[8],共享ADR信息。藥品監(jiān)管部門應(yīng)建立向藥品生產(chǎn)企業(yè)反饋ADR原始監(jiān)測信息的機(jī)制,可以將相關(guān)的ADR信息依據(jù)企業(yè)申請(qǐng)適當(dāng)向企業(yè)反饋。反饋制度的建立有利于企業(yè)及時(shí)了解自己產(chǎn)品的安全信息,更好地評(píng)價(jià)ADR,提高工作效率,減少藥品使用風(fēng)險(xiǎn)。
藥品生產(chǎn)企業(yè)是ADR監(jiān)測主體的重要組成部分,企業(yè)應(yīng)建立合理結(jié)構(gòu)的ADR技術(shù)團(tuán)隊(duì),保證ADR評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性和科學(xué)性。目前很多地市級(jí)的藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)建立了ADR評(píng)價(jià)專家委員會(huì),但是沒有對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)提供技術(shù)指導(dǎo),由于ADR監(jiān)測、評(píng)價(jià)的復(fù)雜性,需要專家委員會(huì)為藥品生產(chǎn)企業(yè)在ADR評(píng)價(jià)中提供技術(shù)支持,幫助并督促藥品生產(chǎn)企業(yè)完善ADR體系的建設(shè)[9]。
對(duì)于ADR傷害,日本建立了救濟(jì)基金制度,基金來源于藥品生產(chǎn)企業(yè)和政府的補(bǔ)助;美國也建立了ADR補(bǔ)償救濟(jì)制度,使因ADR致傷、致殘甚至致死的患者或其家屬的損失都可降至最少。由于我國藥品生產(chǎn)企業(yè)規(guī)模小,沒有能力獨(dú)自承擔(dān)全部的ADR賠償責(zé)任,因此我國有必要借鑒美國、日本的做法實(shí)施ADR救濟(jì)基金制度:(1)在藥品監(jiān)督部門設(shè)立ADR救濟(jì)委員會(huì)來處理ADR救濟(jì)事件,對(duì)基金進(jìn)行管理;(2)基金的籌資方式以企業(yè)為主,政府補(bǔ)助為輔。按照“誰受益,誰負(fù)責(zé)”的原則,藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照上一年度銷售金額的一定比率抽取資金和國家共同建立ADR基金,對(duì)ADR受害者進(jìn)行物質(zhì)補(bǔ)償,以解除企業(yè)的后顧之憂,提高其開展監(jiān)測ADR工作的積極性。
ADR監(jiān)測可以為上市后藥品再評(píng)價(jià)提供數(shù)據(jù)支撐,藥品生產(chǎn)企業(yè)作為藥品安全的第一責(zé)任人,必須對(duì)生產(chǎn)的藥品安全負(fù)責(zé),積極主動(dòng)地開展ADR監(jiān)測,提高監(jiān)測水平和評(píng)價(jià)能力,主動(dòng)了解藥品在應(yīng)用中的安全性,保障患者安全用藥。
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