郭靜萱，劉健

自1916年肝素被發(fā)明，并于1973年被用于臨床治療，以及20世紀(jì)70年代低分子肝素(LMWH)的研發(fā)成功，再到現(xiàn)今Ⅹa因子抑制劑和直接凝血酶抑制劑等新型抗凝藥物的陸續(xù)上市，抗凝藥物領(lǐng)域不斷更新，同時(shí)，其應(yīng)用領(lǐng)域也從動(dòng)脈栓子的治療，到靜脈血栓的防治等方面逐步拓寬。2011年以來(lái)，隨著抗栓領(lǐng)域一些重要的臨床研究的公布與發(fā)表，抗凝治療領(lǐng)域再獲新突破。

1 傳統(tǒng)抗凝藥物的新證據(jù)與新地位

縱覽2002年～2011年歐美權(quán)威的非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征(NSTE-ACS)管理指南所述，依諾肝素能夠顯著降低不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高型急性心肌梗死(UA/NSTEMI)患者急性期和長(zhǎng)期的缺血風(fēng)險(xiǎn)，其治療的有效性和安全性方面的特性不斷得到證實(shí)。雖然，在ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)再灌注治療的研究中，證實(shí)了依諾肝素降低STEMI患者缺血風(fēng)險(xiǎn)的療效等效或優(yōu)效于普通肝素(UFH)。但是，在延長(zhǎng)期治療以及交叉用藥導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)增高等問(wèn)題，限制其在 STEMI領(lǐng)域治療的應(yīng)用。2006年開(kāi)始實(shí)施的 Ex-TRACT-TIMI25研究［1］證實(shí)，依諾肝素治療組在平衡了風(fēng)險(xiǎn)—獲益比之后，顯示其臨床凈獲益更大，初步說(shuō)明了依諾肝素應(yīng)用于STEMI輔助抗凝的可行性。

STEMI患者的首要治療策略是行直接經(jīng)皮冠脈介入治療術(shù)(PPCI)，以利于快速開(kāi)通梗死相關(guān)動(dòng)脈，而在PPCI術(shù)前實(shí)現(xiàn)快速輔助抗凝至關(guān)重要。2011年，在柳葉刀雜志上正式發(fā)表了ATOLL研究［2］的結(jié)果，此研究意在比較依諾肝素和UFH在PPCI患者中應(yīng)用的有效性和安全性，其結(jié)果顯示，相對(duì)于UFH組，依諾肝素組顯著降低了死亡、再發(fā)心肌梗死(MI)或急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)、或緊急血運(yùn)重建等次要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)41%(11.3%vs 6.7%，P=0.015)。在安全性主要終點(diǎn)方面的觀察顯示，依諾肝素具有降低死亡、并發(fā)MI、手術(shù)失敗或大出血等主要終點(diǎn)的趨勢(shì)(34%vs 28%，P=0.07)。最后，觀察此研究的臨床凈獲益終點(diǎn)(死亡、并發(fā)MI或大出血復(fù)合終點(diǎn))證實(shí)，應(yīng)用依諾肝素治療(平均4.6 d)較UFH(平均4.1 d)顯著降低終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)為32%(15%vs 10%，P=0.03)，體現(xiàn)出STEMI患者接受PPCI時(shí)，應(yīng)用依諾肝素可以獲得顯著的臨床凈獲益。同時(shí)，依諾肝素組中的大部分患者(占89%)接受了連續(xù)治療，避免了不同治療組中交叉應(yīng)用抗凝藥物而增加出血風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)交叉用藥的亞組的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，依諾肝素治療組患者的有效凈獲益為63%，臨床凈獲益更為顯著(P＜0.0001)。另外，ATOLL研究入選的人群中包括了高齡，具有合并癥等患者，其試驗(yàn)的結(jié)果可能具有更好的指導(dǎo)臨床實(shí)踐的意義。

2 新型藥物的探索歷程

ACS治療領(lǐng)域:近年來(lái)，非肝素類(lèi)抗凝藥物，如Ⅹa因子抑制劑等逐漸展開(kāi)了在ACS治療領(lǐng)域應(yīng)用的探索。磺達(dá)肝癸鈉作為間接Ⅹa因子抑制劑，憑借OASIS-5［3］的結(jié)果，證實(shí)了其有效性和安全性的特點(diǎn)。但是，研究顯示磺達(dá)肝癸鈉有可能增加導(dǎo)管內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，所以，目前不建議單獨(dú)將磺達(dá)肝葵鈉用于接受PCI治療患者的上游治療。HORIZONS-AMI研究［4］的結(jié)果表明，單用直接凝血酶抑制劑比伐盧定與普通肝素聯(lián)合Ⅱb/Ⅲa拮抗劑相比，顯著降低了30 d的大出血風(fēng)險(xiǎn)及死亡率，但增加了24 h內(nèi)支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

隨著口服Ⅹa因子抑制劑的研發(fā)，如何開(kāi)展有效的院外抗凝治療以進(jìn)一步降低ACS遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)成為關(guān)注熱點(diǎn)。2012年發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的ATLAS ACS 2-TIMI51研究［5］評(píng)價(jià)了利伐沙班在新發(fā)ACS患者中的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療基礎(chǔ)上，加用利伐沙班使主要療效終點(diǎn):心血管死亡、MI、卒中(包括缺血性、出血性或不明原因)的相對(duì)危險(xiǎn)降低(RRR)達(dá)16%(P=0.008)，且研究中的兩種劑量(2.5mg和5mg，2次/d)組均觀察到一致的結(jié)果。安全性方面，與抗血小板藥物聯(lián)用(無(wú)論阿司匹林單聯(lián)或雙聯(lián)治療)，同安慰劑組相比，利伐沙班組非冠脈搭橋(CABG)相關(guān)大出血(2.1%vs 0.6%，P＜0.001)和顱內(nèi)出血(0.6%vs 0.2%，P=0.009)的發(fā)生率增加，呈明顯的劑量依賴(lài)性趨勢(shì)。這項(xiàng)研究顯示，ACS患者在出院后長(zhǎng)期服用利伐沙班，可以降低缺血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也難免增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

另一口服Ⅹa因子抑制劑阿哌沙班的APPRAISE研究［6］同樣評(píng)價(jià)了ACS患者在抗血小板治療基礎(chǔ)上應(yīng)用Ⅹa因子抑制劑預(yù)防急性缺血事件的有效性及安全性。研究將ST段抬高型以及非ST段抬高型ACS患者隨機(jī)納入對(duì)照組和4個(gè)不同劑量的阿哌沙班治療組。1715例患者均常規(guī)口服阿司匹林，并有76%的患者服用氯吡格雷。主要終點(diǎn)為根據(jù)國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)(ISTH)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定的出血事件;次要終點(diǎn)為心血管死亡、MI、復(fù)發(fā)嚴(yán)重心肌缺血及缺血性卒中。結(jié)果2個(gè)阿哌沙班高劑量組(10mg，2次/d和20mg，1次/d)因出血事件終止研究，2個(gè)低劑量組(2.5mg，2次/d和10mg，1次/d)與對(duì)照組相比出血風(fēng)險(xiǎn)亦增加，而缺血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有所降低。權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)和獲益，阿哌沙班10mg每日的劑量被選擇在高缺血風(fēng)險(xiǎn)患者的APPRAISE 2研究中進(jìn)一步探索。

心房顫動(dòng)(AF)治療領(lǐng)域:抗凝治療也是AF患者管理的重要策略，華法林等維生素K拮抗劑確能降低患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)，但是由于這類(lèi)藥物起效慢，作用消除時(shí)間長(zhǎng)，因代謝狀態(tài)及基因多態(tài)性等導(dǎo)致個(gè)體差異大且無(wú)法預(yù)測(cè)，加之其抗凝作用易受多種食物和藥物的影響，治療窗窄，具有一定出血風(fēng)險(xiǎn)，且需要頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能及調(diào)整藥物劑量，給臨床應(yīng)用帶來(lái)許多局限性。為了探索AF抗凝治療領(lǐng)域風(fēng)險(xiǎn)—獲益比更為優(yōu)化的治療策略，新型口服抗凝藥物開(kāi)展了相關(guān)的研究。

2011年發(fā)表的ARISTOTLE研究［7］觀察了阿哌沙班相比華法林減少AF患者卒中及其他血栓栓塞事件的療效和安全性，納入的18201例AF患者至少合并一個(gè)卒中危險(xiǎn)因素。平均1.8年的隨訪(fǎng)證實(shí)，與華法林相比，阿哌沙班顯著減少AF患者卒中或系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)為21%(P＜0.01)、大出血風(fēng)險(xiǎn)為31%(P＜0.001)以及11%的死亡風(fēng)險(xiǎn)(P＜0.047)。同年發(fā)表的AVERROES研究［8］將5599例華法林治療不耐受的AF患者隨機(jī)納入阿哌沙班組和阿司匹林組，結(jié)果顯示阿哌沙班組顯著減少卒中和系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)55%(P＜0.001)，且不增加大出血及顱內(nèi)出血的發(fā)生率，表現(xiàn)出明顯的臨床凈獲益(P=0.003)。

阿哌沙班、利伐沙班等Ⅹa因子抑制劑，以及早前出現(xiàn)的達(dá)比加群等直接凝血酶抑制劑，成為權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)和獲益后更安全有效的AF抗凝新選擇。這類(lèi)藥物具有用法簡(jiǎn)便、藥代動(dòng)力學(xué)特性穩(wěn)定、不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)、藥物作用較少受食物和其他藥物影響等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于有效提高AF患者的抗凝治療覆蓋率和依從性必將起到積極促進(jìn)作用。

內(nèi)科靜脈血栓栓塞(VTE)預(yù)防領(lǐng)域:隨著對(duì)VTE及其危害認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深入，預(yù)防VTE已成為降低住院患者死亡率的一個(gè)重要策略。針對(duì)在重癥監(jiān)護(hù)室接受治療的患者，PROTECT研究［9］對(duì)比了達(dá)肝素鈉和普通肝素在預(yù)防血栓方面的效果，結(jié)果顯示，與普通肝素相比，達(dá)肝素鈉顯著降低肺栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)49%(P=0.01)，同時(shí)，在接受達(dá)肝素鈉治療的患者中，發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥者較少。而在預(yù)防患者近端下肢深靜脈血栓的形成、大出血和院內(nèi)死亡率方面，達(dá)肝素鈉與普通肝素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

利伐沙班在內(nèi)科患者中進(jìn)行的延長(zhǎng)預(yù)防VTE的MAGELLAN研究［10］表明:在40歲以上存在VTE危險(xiǎn)因素的急診住院患者中，利伐沙班在預(yù)防無(wú)癥狀及有癥狀的深靜脈血栓(DVT)、有癥狀的非致命性肺栓塞(PE)及VTE相關(guān)的死亡方面，第10 d時(shí)療效不劣于依諾肝素標(biāo)準(zhǔn)治療，到第35天時(shí)表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)(RRR 23%，P=0.02)。然而，整個(gè)研究期間利伐沙班組大出血發(fā)生率(1.1%)顯著高于依諾肝素(0.4%)，因此，依諾肝素仍然顯示出較好的臨床凈獲益(7.8%vs 9.4%)。2011年，于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的ADOPT研究［11］，評(píng)價(jià)了6528例因心衰或呼吸衰竭等原因急診住院的患者，評(píng)價(jià)了使用阿哌沙班 30 d對(duì)預(yù)防VTE的作用，研究證實(shí)阿哌沙班治療并不優(yōu)于依諾肝素1～2周的治療，同時(shí)顯著增加了出血事件。

新型抗凝藥在內(nèi)科VTE預(yù)防領(lǐng)域的療效和安全性尚需要進(jìn)一步驗(yàn)證。進(jìn)行VTE預(yù)防前應(yīng)充分評(píng)估血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，在了解循證依據(jù)的基礎(chǔ)上對(duì)于藥物療效和安全性的綜合評(píng)價(jià)也是保證臨床獲益的關(guān)鍵。

總之，在抗凝治療領(lǐng)域，臨床凈獲益是平衡缺血和出血的結(jié)果。在遵循指南和了解循證依據(jù)的基礎(chǔ)上，充分做好出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，實(shí)施個(gè)體化的治療方案，才能最終使患者獲得最大化的臨床獲益。

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