黃書才 諶紅獻(xiàn) 郝偉

精神分裂癥超高危人群預(yù)防性干預(yù)研究進(jìn)展

黃書才*諶紅獻(xiàn)*郝偉*

精神分裂癥 超高危人群 預(yù)防干預(yù)

精神分裂癥是一種病因未明、病程遷延、治療困難的重癥精神疾病，按照目前的治療水平，約有30%～50%左右的急性精神分裂癥患者預(yù)后不良，社會功能嚴(yán)重受損。故對有精神分裂癥前驅(qū)期表現(xiàn)的“超高危人群”盡早進(jìn)行有效的干預(yù)，以延緩病程進(jìn)展、改善其不良預(yù)后、減少疾病和殘疾負(fù)擔(dān)，成為當(dāng)今精神醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。下文將結(jié)合國際上相關(guān)研究的進(jìn)展，對精神分裂癥超高危人群預(yù)防性干預(yù)的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 精神分裂癥的前驅(qū)期及超高危人群

精神分裂癥患者從開始出現(xiàn)性格及行為改變到首次精神病發(fā)作的這一時間段，稱之為“前驅(qū)期”，大約80%～90%的精神分裂癥患者在臨床發(fā)病之前都存在一個時間較長的前驅(qū)期，大約持續(xù)1～5年［1－2］。很多精神分裂癥患者在這段時間內(nèi)已存在感知、思維、情感和行為等多方面的異常，常見的癥狀包括猜疑、抑郁、焦慮、易激惹、記憶障礙、注意力不集中以及睡眠障礙等。存在以上前驅(qū)期癥狀的人群稱為臨床高危人群或超高危人群（ultra-high-risk forpsychosis，UHR），UHR 中約有 10%～50%的個體在未來1年內(nèi)會罹患精神分裂癥［3］。為了在臨床上更好的將UHR個體從人群中篩查出來，研究者們已經(jīng)研制了若干臨床識別工具，如危險精神狀態(tài)綜合評價（Comprehensive Assessment of At Risk Mental States，CAARMS）、 前驅(qū)癥狀定式問卷（Structured Interview for Prodromal Symptoms， SIPS）、波恩基本癥狀評定量表（Bonn Scale for the AssessmentofBasic Symptoms，BSABS）、精神分裂癥預(yù)測工具—成人版（the Schizophrenia Prediction Instrument-Adult version，SPI-A）和早期識別問卷（the Early Recognition Inventory for retrospective assessment of the onset and course of schizophreniaand otherpsychosis，ERIraos）等。 這些識別工具將年齡、精神病家族史、癥狀評分、癥狀出現(xiàn)的頻度及持續(xù)時間、社會功能等因素作為評估指標(biāo)進(jìn)行綜合分析，形成了較為客觀、系統(tǒng)的甄選標(biāo)準(zhǔn)，我國徐貴云、趙靖平等［4－5］已對這些工具的使用及UHR評判標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了詳細(xì)說明和闡述。最近專家們正在考慮將“UHR”作為精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊第5版 （Diagnostic and StatisticalManualofMentalDisorders，DSM-V）中精神疾病的一個臨床診斷［6］，當(dāng)然到目前為止UHR還并非嚴(yán)格意義上的臨床診斷，將來是否真正能將該定義應(yīng)用于臨床診斷之中也存在廣泛的學(xué)術(shù)爭議。

2 UHR預(yù)防性干預(yù)的原理假說及風(fēng)險

UHR個體的預(yù)防性干預(yù)屬于二級預(yù)防的范疇，至少通過三個可能的途徑對UHR個體發(fā)揮積極作用：①可能在早期征候形成的關(guān)鍵時期及時阻止疾病進(jìn)程的進(jìn)一步發(fā)展［7］，從而更有利于UHR個體整個縱向進(jìn)程的控制。②可能通過改善疾病前驅(qū)期的精神狀態(tài)或者推遲首次精神病發(fā)作的時間來改善其進(jìn)程的發(fā)展。精神分裂癥所致殘疾的根源在于社會功能的減退，為個體爭取更長的健康時間來構(gòu)筑社會關(guān)系和學(xué)習(xí)知識，其社會功能也將會受到更小的影響［8］。③前驅(qū)期的有效干預(yù)可能更有利于首次精神病發(fā)作后的及時治療。UHR個體在未發(fā)病時便已納入了精神衛(wèi)生干預(yù)治療體系當(dāng)中，這些個體在發(fā)病后能夠更快的被發(fā)現(xiàn)，從而縮短延誤治療的時間［9］。

UHR個體的預(yù)防性干預(yù)研究也存在一定的風(fēng)險性，這些風(fēng)險主要來自于預(yù)防用藥產(chǎn)生的副反應(yīng)和個體被納入 “可疑精神病人”范疇所產(chǎn)生的擔(dān)心及憂慮。對于UHR中的“假陽性”個體來說，這些風(fēng)險將變得更加棘手［7］。另外，根據(jù)我們現(xiàn)有的相關(guān)知識，研究者還不能完全理性的選擇最佳的干預(yù)措施去研究，同時目前也沒有精確的標(biāo)準(zhǔn)來衡量干預(yù)措施的有效性。

3 UHR預(yù)防性干預(yù)研究的手段

3.1 社會心理治療干預(yù) UHR個體已存在廣泛的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙，可產(chǎn)生恐懼、焦慮、抑郁等負(fù)性體驗，因此UHR個體存在更大的心理壓力、缺乏自我尊重、缺乏足夠的社會支持和積極的應(yīng)對方式［10］。應(yīng)用成熟的社會心理治療方法來糾正其不良認(rèn)知、消極情緒和負(fù)性體驗可能會對UHR個體的病程發(fā)展產(chǎn)生積極的影響。

支持性心理輔導(dǎo)作為基礎(chǔ)性社會心理干預(yù)手段，重點(diǎn)在于提供行為支持、減輕心理壓力和提升個體對事件的應(yīng)對技巧［11］，目前大部分研究將其作為對照手段或輔助手段用于UHR的干預(yù)研究之中。認(rèn)知行為治療（Cognitivebehavioral therapy，CBT）早已應(yīng)用于對UHR個體的干預(yù)研究之中：Anthony等［12］在為期1年的隨機(jī)對照研究中第一次指出單獨(dú)使用認(rèn)知行為治療可能會對延緩甚至阻斷UHR的發(fā)展進(jìn)程產(chǎn)生積極作用。Morrison等［13］的研究指出CBT組（n＝37）與對照組（n＝23）一年之后的精神病發(fā)病率之比為6%：22%，雖然隨訪研究發(fā)現(xiàn)3年之后兩組的發(fā)病率已不存在明顯統(tǒng)計學(xué)意義，但由于兩組隨訪率均低于50%，故結(jié)果的可靠性值得商榷。 Bechdolf等［14－15］的研究表明CBT組（n＝64）與觀察組（n＝64）相比，1年之后的發(fā)病率各為3.2%和 16.9%（P ＝ 0.008），2 年之后為 6.3%和 20%（P ＝ 0.019），該研究的隨訪率超過80%，結(jié)果有較大的可信度。

認(rèn)知行為治療干預(yù)至少應(yīng)該對延緩UHR個體向首次精神病發(fā)病產(chǎn)生了積極的作用，但干預(yù)效果的遠(yuǎn)期效應(yīng)仍有待驗證。對干預(yù)效果的評價指標(biāo)僅為UHR的精神病發(fā)病率，精神狀況其它的評估指標(biāo)（如PANSS評分、認(rèn)知功能評估等）則很少被引入到結(jié)果分析當(dāng)中，從而局限了干預(yù)效果評估的真實性、全面性。另外該方面研究還存在干預(yù)組樣本量偏少 （很少超過100例）、失訪率高等問題，因而研究結(jié)果的可靠性受到相關(guān)專家的質(zhì)疑。

3.2 多不飽和脂肪酸干預(yù) 多不飽和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acids，PUFAs）是指含有兩個或兩個以上不飽和雙鍵的脂肪酸。 在多不飽和脂肪酸分子中，距羧基最遠(yuǎn)端的雙鍵如果在倒數(shù)第3個碳原子上的則稱為ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3PUFAs）。ω-3 PUFAs主要包括α-亞麻酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等。EPA和DHA等ω-3PUFAs廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)及大腦組織中，因此近年來其在神經(jīng)精神疾病中的作用及功能成為新的研究熱點(diǎn)。

研究者在精神分裂癥患者的紅細(xì)胞膜和皮膚纖維原細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了ω-3PUFAs異常的證據(jù)，體內(nèi)多不飽和脂肪酸的缺乏或失衡可能是導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙的重要因素，體內(nèi)合理的多不飽和脂肪酸水平可能會對神經(jīng)發(fā)育障礙的預(yù)后產(chǎn)生有益的影響［16－18］。因此可以假設(shè)：體內(nèi)多不飽和脂肪酸的缺乏或失衡導(dǎo)致了神經(jīng)發(fā)育障礙，從而促進(jìn)了精神分裂癥的形成；反之，適當(dāng)補(bǔ)充體內(nèi)多不飽和脂肪酸的含量，可能會減少或者阻止神經(jīng)發(fā)育障礙的形成而對UHR個體預(yù)后產(chǎn)生良性影響。奧地利的研究者對81名符合UHR標(biāo)準(zhǔn)的青少年進(jìn)行了一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗，干預(yù)組（n ＝ 38）個體給予 1.5 g／d 的 ω-3PUFAs12 周之后有1人發(fā)?。?.6%），明顯低于對照組21.2%的發(fā)病率。1年之后兩組的發(fā)病率之比則為4.9%：27.5%，干預(yù)組腦功能評分也較對照組產(chǎn)生了積極的差異，干預(yù)組也未出現(xiàn)不良反應(yīng)的個體［19－20］。這說明ω-3不飽和脂肪酸可能會減輕UHR個體的陽性癥狀、陰性癥狀并可能會改善其大腦認(rèn)知功能［21］。另外該研究的隨訪率，有明顯的依從性優(yōu)勢。因此完善相關(guān)理論的基礎(chǔ)研究，加大該方向的臨床及亞臨床試驗的研究力度，可能會取得潛力無窮且富有意義的成果。

3.3 精神藥物干預(yù)

3.3.1 抗精神病藥 非典型抗精神病藥用于UHR的干預(yù)研究已經(jīng)取得了一些成果：Mcglashan等［22］的研究表明干預(yù)期末奧氮平組（5～ 15mg／d）（n＝ 31）較安慰劑組（n＝ 29）的精神病發(fā)病率低（26%：45%），但對照組癥狀改善及認(rèn)知功能恢復(fù)未收到預(yù)期的積極效應(yīng)，說明奧氮平似乎只對延緩UHR的病情進(jìn)展產(chǎn)生了積極的作用；另有研究指出50mg／d～800mg／d的氨磺必利不但能改善UHR個體已經(jīng)存在的陽性癥狀，還能改善陰性癥狀及抑郁體驗，從而在干預(yù)期內(nèi)有效地減少精神病發(fā)病率、改善受試個體的不良體驗及認(rèn)知功能［23］。兩項研究干預(yù)結(jié)束后的長期隨訪有待繼續(xù)開展。

以上研究還發(fā)現(xiàn)在干預(yù)期結(jié)束之后的一段時間 （大多為2年）內(nèi)干預(yù)組UHR個體的精神病時點(diǎn)患病率會有所回升，原因可能是抗精神藥的使用引起多巴胺D2受體的反應(yīng)性上調(diào)，停藥后受體作用相對加強(qiáng)而使UHR個體在后干預(yù)時期發(fā)病風(fēng)險性增加。另外，抗精神病藥物使受試者產(chǎn)生錐體外系反應(yīng)、鎮(zhèn)靜及體重增加等不良反應(yīng)導(dǎo)致的依從性下降等問題也是需要考慮的因素。因此目前相關(guān)研究還持慎重態(tài)度。

3.3.2 抗抑郁藥 抗抑郁藥因潛在的風(fēng)險性低、干預(yù)的效果確切而成為目前UHR藥物干預(yù)研究的另一思路。Cornblatt等［24］研究表明UHR抗抑郁藥干預(yù)組（n＝20）和抗精神病藥干預(yù)組（n＝28）兩年后發(fā)病率之比竟為0：43%，原因可能是抗抑郁劑能夠通過改善UHR個體的抑郁、焦慮等負(fù)性體驗，以此間接的改善患者的病程發(fā)展，同時抗抑郁藥能夠被個體更好的接受，具有更好的服藥依從性。 Fusar-Poli等［25］的研究指出接受藥物干預(yù)2年后，35名服用抗精神病藥物的UHR中有10人發(fā)展為精神病人，而13名服用抗抑郁藥的受試者中只有1人發(fā)病。以上研究結(jié)果表面上支持抗抑郁藥對UHR個體的干預(yù)效果優(yōu)于抗精神病藥，但是研究中未遵循完全隨機(jī)化的分組方式，因此研究結(jié)果帶有一定的主觀性，欠缺說服力。

在抗抑郁藥之中，氟伏沙明是目前已知與神經(jīng)細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白sigma-1受體親和力最高的一種，治療劑量的氟伏沙明能夠與人的大腦內(nèi)sigma-1受體緊密結(jié)合，并且將之激活而發(fā)揮效應(yīng)，而sigma-1受體與神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)可塑性有關(guān)［26］，同時也有研究報道氟伏沙明能夠改善精神分裂癥患者的認(rèn)知損害［27］。因此，研究者們開始將這種既能改善抑郁、焦慮等負(fù)性體驗和改善認(rèn)知功能，又有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物應(yīng)用于UHR的預(yù)防性干預(yù)研究之中。

3.4 綜合干預(yù) UHR綜合干預(yù)研究目前開展較少，干預(yù)效果也不盡相同：澳大利亞一項研究就將利培酮（1～2mg／d）＋認(rèn)知行為治療（CBT）（n＝31）的綜合干預(yù)效果與單純心理支持治療（n＝28）的效果進(jìn)行了比較：第6個月末接受綜合干預(yù)的UHR個體向精神病轉(zhuǎn)化的風(fēng)險性降低更為明顯，但在終止干預(yù)后的1～4年的隨訪當(dāng)中，前者的優(yōu)勢效應(yīng)消失，并且綜合干預(yù)組中有4名受試者出現(xiàn)神經(jīng)鎮(zhèn)靜的不良反應(yīng)［28］。這似乎又一次說明干預(yù)措施可能只能夠延緩而不能從根本上阻斷病程發(fā)展，產(chǎn)生的不良反應(yīng)也應(yīng)慎重考慮。匈牙利的一項研究使用低劑量氟哌啶醇或利培酮（0.5～2mg／d）以及心理支持教育療法對 52名UHR個體進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)，完成隨訪的42名受試者中1年后有3人發(fā)展為精神病患者，發(fā)病率為7.1%，明顯低于30%～40%左右的自然轉(zhuǎn)歸率［29］。

對UHR個體采取兩種或以上的干預(yù)手段往往會使其心理承受更大的壓力、依從性往往較差不良反應(yīng)相應(yīng)增多，也不能確切分析具體某種干預(yù)措施的效應(yīng)，因而應(yīng)用受到很大的限制。科學(xué)的選擇多種更加溫和且互補(bǔ)的干預(yù)措施，以增強(qiáng)療效、減少不良反應(yīng)，才能更具臨床意義。

4 總結(jié)

UHR預(yù)防性干預(yù)研究近年來剛剛起步，取得了一些令人欣慰的成果，同時更具發(fā)掘的巨大潛力和廣闊的研究空間：UHR的定義及臨床識別標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步的完善和補(bǔ)充；各種干預(yù)手段在短期研究中取得了較好的效果，但長期有效性仍需時間驗證；有科學(xué)依據(jù)的新思路有待進(jìn)一步拓展，與預(yù)防性干預(yù)研究相關(guān)的倫理學(xué)研究也必將受到研究人員更多的關(guān)心與重視。

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10.3969 ／j.issn.1002－0152.2012.06.017

* 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所（長沙 410011）

（E-mail：weihao57＠gmail.com）

R749.3 （

2012－01－23）

A （責(zé)任編輯：文飛）

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