崔志剛，崔乃強

隨著CT和MRI等影像技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展，臨床上越來越多的胰腺囊性疾病得到診斷。胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）作為腫瘤性胰腺囊性疾病的重要病理分支，在近年來成為研究熱點。在有的醫(yī)療中心，IPMN已經(jīng)成為胰腺切除術(shù)的第二常見疾病，僅次于胰腺導(dǎo)管腺癌。

1 概念的演變

1982年，日本Ohhashi等最早對4例胰腺癌進(jìn)行了描述，其特征包括產(chǎn)生大量黏液、胰管系統(tǒng)廣泛擴張和乳頭腫大。隨后的10余年中，這種產(chǎn)生黏液的胰腺外分泌上皮性腫瘤的發(fā)病率逐漸上升，歐美國家在病例報道中大多將其稱為“黏液分泌性胰管擴張”。直到1996年，世界衛(wèi)生組織（WHO）在對胰腺外分泌腫瘤分類時，對此類病灶采用了胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤（IPMT）這一概念。2000年，WHO又將其更名為IPMN，并沿用至今。根據(jù)胰管系統(tǒng)受累部位，WHO又將IPMN分為2類：主胰管型（main duct，MD）和分支型（brunch duct，BD）。MD-IPMN以主胰管受累為特征，通常位于胰腺近端，但能夠沿胰管蔓延，甚至累及整個主胰管，有時也合并側(cè)支病變（combined IPMN），主胰管擴張直徑≥1cm，或主胰管和側(cè)支囊性擴張。BD-IPMN起自胰管系統(tǒng)的側(cè)支，表現(xiàn)為與主胰管相交通的病灶主胰管不擴張，最多見于胰腺鉤突，有的也出現(xiàn)在胰頭、胰頸或胰腺遠(yuǎn)端。為了判定MD-IPMN和combined IPMN的關(guān)系，Crippa等［1］將389例IPMN按MD-IPMN、combined IPMN和BD-IPMN分成3類進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)相對于BD-IPMN，MD-IPMN和combined IPMN具有相似的臨床病理特征、流行病學(xué)特點、惡性傾向和惡性腫瘤比例等特征，從而推斷combined IPMN是屬于MD-IPMN的一個亞群，可等同看待。

2 流行病學(xué)

IPMN通常發(fā)生于老年人，發(fā)病年齡高于胰腺黏液性囊性腫瘤和實性囊腺瘤［2］。該病確診時的中位年齡65～70歲，并且在大多數(shù)報道中，MD-IPMN和BD-IPMNs沒有年齡差異［3］。在Salvia等［4］對240例經(jīng)組織學(xué)證實的IPMN進(jìn)行分析和比較，發(fā)現(xiàn)MD-IPMN中男性多見（55.5％），而BD-IPMN中女性多見（57.0％），存在性別差異。近年報道顯示，IPMN患者發(fā)生胰腺外器官腫瘤的風(fēng)險較正常人群高，常見的腫瘤為乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌及前列腺癌［5］。

3 病理學(xué)

胰腺IPMN包括胰腺導(dǎo)管系統(tǒng)內(nèi)乳頭狀生長的各種腫瘤，并有惡性轉(zhuǎn)化的可能。在組織學(xué)上，IPMN的概念涵蓋了從黏液性上皮化生到侵襲性腺癌的一系列細(xì)胞異型性。WHO2000年根據(jù)胰腺導(dǎo)管上皮異型性程度，將IPMN分為4種病理類型：腺瘤、交界性癌、原位癌和浸潤性癌。根據(jù)顯微形態(tài)學(xué)和抗粘蛋白-1、抗粘蛋白-2和抗粘蛋白-5抗體的免疫組織化學(xué)反應(yīng)，IPMN在形態(tài)學(xué)上分為4種類型：胃型、腸型、胰膽管型和嗜酸細(xì)胞型［6］。對于形態(tài)學(xué)分型與IPMN侵襲性的關(guān)系，近年來也有文獻(xiàn)描述。Ban等［7］對80例胃型IPMN和30例腸型IPMN進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)胃型IPMN絕大多數(shù)為分BD-IPMN（98％），并且惡性程度低，僅有8％為高級別組織異型性或浸潤性癌；腸型IPMN多發(fā)生于MD-IPMN（73％），并且80％為惡性，但多為微小浸潤。相對于其他類型IPMN，很少發(fā)生血管、淋巴結(jié)和漿膜的侵犯，預(yù)后較好。Furukawa等［8］在一項多中心回顧性研究中，對連續(xù)手術(shù)切除的283例IPMN進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)除上述特征以外，腸型IPMN多發(fā)展為非浸潤性黏液癌或浸潤性膠樣癌；胰膽管型IPMN多見于老年女性，組織異型性高，以浸潤性管狀腺癌為典型；嗜酸細(xì)胞型則多見于年輕人，惡性程度高并多伴有微小浸潤。

4 分子生物學(xué)研究

IPMN作為胰腺囊性疾病的主要一類疾病，其發(fā)病機制及組織演變過程還沒有完全明了。囊腫內(nèi)液體的細(xì)胞因子可鑒別低風(fēng)險和高風(fēng)險IPMN，比如IL-8，在高級別細(xì)胞異型比低級別細(xì)胞異型的IPMN明顯增高。有研究發(fā)現(xiàn)［9］，IPMN中Foxp3/CD25/CD4細(xì)胞增多提示預(yù)后較差，這和進(jìn)展期胰腺癌外周血Foxp3/CD25/CD4T細(xì)胞增多類似。傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物，如CEA、CA-199、Span-1和DUPAN-2水平，與IPMN的生物特性關(guān)系不大。Nakata等［10］通過免疫組化和實時逆轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈反應(yīng)，在125例IPMN標(biāo)本中檢測Regenerating islet-derived family，member 4（REG4）的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)34％陽性，并且大都來自腸型IPMN，提示REG4與IPMN轉(zhuǎn)化為腸型侵襲性癌有關(guān)。后來該作者又對105例IPMN標(biāo)本進(jìn)行S100檢測，發(fā)現(xiàn)在正常胰管上皮沒有S100P表達(dá)，而在IPMN細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)均有明顯染色，并且在侵襲性IPMN中表達(dá)最明顯，提示S100P抗體可以作為檢測所有類型IPMN的標(biāo)志物［11］。

Fritz等［12］檢測142例IPMN血清CEA和CA19-9水平，發(fā)現(xiàn)二者水平升高與BD-IPMN和MD-IPMN的侵襲性均呈顯著相關(guān)性，尤其是CA19-9臨界值為37u/mL時，其特異性為85.9％，準(zhǔn)確性為81.7％，有助于良性和惡性IPMN的鑒別診斷。

近年來通過ERCP或內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下穿刺獲取胰液，對胰液中生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行分析，獲得較多發(fā)現(xiàn)。比如IL-1β水平升高，有助于發(fā)現(xiàn)有高風(fēng)險惡變的IPMN；囊液中TGF-α水平高于95pg/mL時，可以把IPMN與胰腺其他囊性疾病和胰腺導(dǎo)管腺癌相鑒別；囊液中CEA水平大于192ng/mL時，有助于確認(rèn)IPMN和黏液性囊腺瘤在內(nèi)的胰腺黏液性囊腫。并且囊液中CEA水平還可以鑒別漿液性囊腺瘤和IPMN，也可以作為IPMN惡性轉(zhuǎn)化的預(yù)測因素［13］。

5 診斷和治療

對于IPMN的診斷，影像學(xué)方法起著重要作用，包括超聲、CT、磁共振膽胰管造影（megnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）、逆行性膽胰管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）、內(nèi)鏡超聲（endoscopic ultrasound，EUS）等。EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢細(xì)胞學(xué)檢查、囊液腫瘤標(biāo)志物測定及分子學(xué)分析，也已廣泛應(yīng)用。診斷應(yīng)該包括IPMN與其他胰腺囊性疾病鑒別、區(qū)分MD-IPMN或BD-IPMN、確定IPMN的良惡性質(zhì)，以及對惡性IPMN進(jìn)行術(shù)前分期等。近年來18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射成像（F-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，F(xiàn)DG-PET）在鑒別胰腺囊性疾病性質(zhì)方面起著重要作用，其診斷惡性IPMN的特異性和敏感性均達(dá)到94％，而CT則分別為65％和88％。而且對于CT不能發(fā)現(xiàn)的IPMN原位癌，F(xiàn)DG-PET可以顯示其惡性表現(xiàn)［14］。

雖然近年來對胰腺IPMN的檢查和確診率越來越高，但在其治療方面還存在爭議［15］。主要焦點在于判定病灶良惡性質(zhì)，確定治療方法，以及如何降低治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險，也就是手術(shù)治療時機、術(shù)式及切除范圍等。就胰腺MD-IPMN而言，主胰管直徑＞10mm、結(jié)節(jié)、出現(xiàn)癥狀（糖尿病、腹瀉、黃疸和體重減輕等）時，提示其惡性可能。但近年研究發(fā)現(xiàn)，沒有上述表現(xiàn)時MD-IPMN也有惡性變的可能。同時由于其具有惡性或侵襲性腫瘤的高風(fēng)險，MD-IPMN中惡性腫瘤比例較高（57％～92％），即便良性疾病，也有惡性變的可能［16］。而且缺乏有效的臨床或放射學(xué)指標(biāo)，提示或排除其惡性程度。所以，2005年胰腺IPMN國際共識性指南中建議，對于MD-IPMN，不論大小、有無癥狀，都應(yīng)盡早切除。而對于BD-IPMN，手術(shù)治療只是有選擇地進(jìn)行。直徑小于3cm、沒有結(jié)節(jié)及無臨床癥狀的，通過CT或MRI監(jiān)測有無主胰管擴張及大小增長，隨診觀察，反之則需要手術(shù)切除。近來Tanaka［17］指出，在把腫瘤大小作為提示腫瘤惡性度指標(biāo)的方面，還沒有形成統(tǒng)一意見。但是，當(dāng)有結(jié)節(jié)出現(xiàn)時，則高度提示潛在的惡性風(fēng)險。Fan等［18］對40例接受手術(shù)的IPMN進(jìn)行分析，腹痛、黃疸、MD-IPMN、腫瘤大小、結(jié)節(jié)及其大小等，在單因素分析中對惡性腫瘤有預(yù)示意義，但在多因素分析中僅有結(jié)節(jié)大小是預(yù)示惡性的獨立因素。Akita等［19］對38例接受手術(shù)切除的IPMN腺瘤和腺癌進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管壁結(jié)節(jié)是很好地提示惡性腫瘤的指標(biāo)，并且是確認(rèn)腺癌的獨立顯著性因素。因此，IPMN有結(jié)節(jié)出現(xiàn)時，應(yīng)該選擇手術(shù)治療。

6 預(yù)后

與胰腺導(dǎo)管癌相比，IPMN具有侵襲性較低的生物學(xué)行為，經(jīng)常在惡性變之前被發(fā)現(xiàn)。即便是導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性癌，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、局部浸潤程度等，也比胰腺導(dǎo)管腺癌為低。胰腺IPMN中，侵襲性腫瘤術(shù)后3年和5年存活率分別為76％和68％，其中膠樣癌5年存活率（87％）高于管狀腺癌（55％），而管狀腺癌3年存活率（61％）高于胰腺導(dǎo)管腺癌，說明IPMN惡性腫瘤預(yù)后優(yōu)于胰腺癌［20］。

Mayo醫(yī)學(xué)中心報道［21］，侵襲性IPMN預(yù)后較差，與導(dǎo)管腺癌類似，5年存活率分別為31％和24％。淋巴結(jié)受侵、血管浸潤、切緣陽性及術(shù)前黃疸，是不良預(yù)后的影響因素。有作者總結(jié)104例侵襲性胰腺IPMN手術(shù)治療資料，經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)陽性率可作為判斷侵襲性IPMN預(yù)后意義較大的獨立性因素，LNR＞0.2時，5年存活率僅為11.1％［22］。另外在一項多中心回顧性研究中，對283例手術(shù)切除的IPMN形態(tài)類型和預(yù)后關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胃型、腸型、嗜酸細(xì)胞型和胰膽管型IPMN術(shù)后，5年存活率分別為93.7％、88.6％、83.9％和52.0％［23］。提示形態(tài)類型與預(yù)后關(guān)系密切，并且可以作為IPMN的獨立預(yù)后因素。

隨著對胰腺囊性疾病研究的深入，IPMN也逐漸成為研究熱點，并在近年有了很大進(jìn)展。但對于IPMN的發(fā)病機制、自然病程的發(fā)展還沒有完全明了，對于該病的治療也有待于更明確的方案作為指南。分子生物學(xué)的研究可能會在該病的發(fā)病、診斷、預(yù)后判定方面有所幫助。

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