羅才福 王孝杰 余新東

（佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 高明 528500）

高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者CRP與結(jié)締組織生長因子的關(guān)系

羅才福 王孝杰 余新東

（佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 高明 528500）

目的 探討高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者CRP與結(jié)締組織生長因子（CTGF）的關(guān)系。方法 對(duì)我院2010年8月至2011年12月收治的136例高血壓患者，行彩超檢查其頸動(dòng)脈粥樣硬化程度，分為正常組和頸動(dòng)脈斑塊組。采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）法檢測(cè)患者動(dòng)脈血中CTGF的表達(dá)水平。結(jié)果 頸動(dòng)脈斑塊組CRP較正常組有明顯增高，且CTGF也處于高表達(dá)水平（P＜0.05）。結(jié)論 高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者CRP與結(jié)締組織生長因子有密切的聯(lián)系，并且高于未合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的高血壓患者。

高血壓；頸動(dòng)脈粥樣硬化；CRP；結(jié)締組織生長因子

高血壓是最常見的心血管疾病，其并發(fā)癥是造成人類死亡的主要原因之一。外周動(dòng)脈硬化是高血壓病的重要靶器官損害之一。研究結(jié)果顯示，合并外周血管病變的高血壓病患者患心肌梗死、卒中的危險(xiǎn)性也大大增加[1]。頸動(dòng)脈粥樣硬化與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化有相似的危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制，前者的發(fā)病早于后者，頸動(dòng)脈粥樣硬化程度與多種心血管危險(xiǎn)因素有顯著相關(guān)性。動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）的變化可作為動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志，與冠脈缺血事件有較密切的關(guān)系，可作為預(yù)測(cè)冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]?；颊哒麄€(gè)機(jī)體的動(dòng)脈系統(tǒng)都有不同程度的受累。動(dòng)脈血管的主要變化為血管壁變僵硬，順應(yīng)性降低。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中起著關(guān)鍵性的作用，CRP不僅作為預(yù)測(cè)未來心血管危險(xiǎn)的重要炎癥標(biāo)志物，同時(shí)也可能參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程。大量研究表明[3]，CRP水平的升高與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病存在顯著的相關(guān)性，有助于預(yù)測(cè)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)締組織生長因子（CTGF）是一種可刺激成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積的生長因子，并具有廣泛的生物學(xué)功能如促纖維化、促有絲分裂、趨化作用、促細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡以及促血管新生等。收集2010年8月至2011年12月高血壓病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者資料，測(cè)定CRP與結(jié)締組織生長因子的水平，并探討二者的關(guān)系[1]?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年8月至2011年12月在我院治療高血壓136例患者，其診斷符合人衛(wèi)第7版《內(nèi)科學(xué)》中高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)。男性87例，女性49例。年齡38～75歲，平均53歲。經(jīng)頸動(dòng)脈超聲檢查分為正常組62例，勁動(dòng)脈斑塊組74例。均行24h動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)，并用逆轉(zhuǎn)率聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法檢測(cè)患者動(dòng)脈血中結(jié)締組織生長因子水平。分別比較兩組的參數(shù)。

1.2 方法

1.2.1 頸動(dòng)脈超聲檢查

采用彩色多普勒超聲檢查儀（GE LOGIQS6），檢查患者雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈及其分叉部分。觀察頸動(dòng)脈中粥樣硬化斑塊的形狀、大小、厚度等。

1.2.2 結(jié)締組織生長因子、血糖、血脂檢測(cè)

所有患者均抽取禁食8h空腹靜脈血進(jìn)行結(jié)締組織生長因子、CRP水平的檢測(cè)。抽血后置于普通試管中，室溫下靜置1h，4000轉(zhuǎn)/min離心10min，取上層血清分裝于2支試管中，于-70℃冰箱中保存待測(cè)。樣本分批檢測(cè)CTGF。逆轉(zhuǎn)率聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)條件為：逆轉(zhuǎn)錄55℃30min；預(yù)變性94℃ 3min，94℃ 30s，55℃ 1min，72℃ 1min；延伸72℃ 7min；循環(huán)30次。CRP的檢測(cè)：應(yīng)用日立7170A全自動(dòng)生化分析儀，采用免疫比濁法。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比觀察頸動(dòng)脈正常組和頸動(dòng)脈斑塊組患者的平均脈壓、結(jié)締組織生長因子的變化、空腹血糖、血脂（TC、TG、HDL、LDL）等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均用SSPS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，所有計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)然后采用χ2進(jìn)行檢驗(yàn)，并且P＜0.05為對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

頸動(dòng)脈組CRP和結(jié)締組織生長因子與頸動(dòng)脈正常組相比較有明顯增高（P＜0.05）。高血壓患者的CRP與結(jié)締組織生長因子呈顯著正相關(guān)。見表1。

表1 頸動(dòng)脈正常組與頸動(dòng)脈斑塊組各參數(shù)比較

3 討 論

結(jié)締組織生長因子（CTGF）是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種生長因子，具有刺激成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積的作用，是CCN家族成員之一，可以促進(jìn)細(xì)胞分裂，如內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，并調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生，參與人體生長、發(fā)育、血管形成、腫瘤生長、創(chuàng)傷愈合、纖維化等眾多重要生理病理過程，但其機(jī)制尚不清楚。生理情況下，機(jī)體有一定量的分泌，參與有絲分裂、趨化、增殖、誘導(dǎo)凋亡及血管新生等。目前，CTGF被認(rèn)為是器官纖維化的主要指標(biāo)之一，因其在結(jié)締組織細(xì)胞增殖和ECM沉積中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化及心力衰竭等心血管疾病中均發(fā)現(xiàn)CTGF的高表達(dá)水平，表明CTGF在心血管疾病中具有重要的作用。心血管疾病最早的病理改變?yōu)閯?dòng)脈粥樣變化。在動(dòng)脈粥樣硬化的炎性纖維增殖環(huán)境及血小板衍生長因子（PDGF），堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）等共同作用促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞CTGF的高表達(dá)。正常情況下，環(huán)腺苷酸（cAMP）對(duì)成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞CTGF的表達(dá)具有抑制作用，但在動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，cAMP的水平不斷下降，這樣不僅失去抑制的作用，反而促進(jìn)了CTGF的表達(dá)。高血壓可以增加CTGF的表達(dá)水平，CTGF又可以導(dǎo)致血管重塑和血管纖維化[4,5]。結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）能夠刺激VSMC增生和細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)參與AS形成[6]。Cicha等[7]用免疫組化方法發(fā)現(xiàn)CTGF在復(fù)雜性斑塊中水平顯著高于纖維化斑塊中的水平，并且CTGF主要位于易破裂的斑塊肩部和新生血管區(qū)域或有炎性細(xì)胞浸潤的區(qū)域。

炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化的觸發(fā)因素，C反應(yīng)蛋白是特異而敏感的炎性和組織損傷標(biāo)志物，是預(yù)測(cè)?，F(xiàn)已證實(shí)炎癥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的形成起重要作用[8]，因?yàn)檠仔苑磻?yīng)損傷內(nèi)皮細(xì)胞，破壞內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能，引起這五塊表皮破裂或潰瘍繼發(fā)血栓形成，同時(shí)刺激產(chǎn)生了以hs2CRP為主的急性期蛋白，加上大量的單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞浸潤、聚集產(chǎn)生細(xì)胞因子，造成的斑塊不穩(wěn)定、破裂或出血，引起的心肌缺血或壞死[9]。

本文兩組高血壓患者（共136例）通過CRP和CTGF的測(cè)定對(duì)比研究結(jié)果與既往結(jié)論一致。高血壓可以導(dǎo)致患者全身動(dòng)脈粥樣硬化，最早被累及的部位是頸動(dòng)脈。通過對(duì)頸動(dòng)脈的超聲檢查將患者分為正常組和頸動(dòng)脈斑塊組，并檢測(cè)兩組患者的平均脈壓和CTGF對(duì)比發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈斑塊組的CRP和CTGF較正常組有明顯的增高。

綜上所述，CTGF是最新發(fā)現(xiàn)的一種可以刺激成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積的生長因子，具有促纖維化、促有絲分裂、趨化作用，誘導(dǎo)凋亡和血管新生等廣泛的生物學(xué)功能。在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化及心力衰竭等心血管系統(tǒng)性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中起到重要作用。這為研究治療多種心血管疾病開辟了一個(gè)全新的領(lǐng)域?？梢酝ㄟ^針對(duì)CTGF的治療，如用中和抗體、反義寡核苷酸及小干擾RNA（siRNA）等制成抑制劑來抑制CTGF的表達(dá)，或者針對(duì)可能存在的CTGF受體使用抑制劑等。由于CTGF的表達(dá)調(diào)節(jié)依賴于不同類型的信號(hào)分子和信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，因此在研究抗CTGF治療時(shí)要考慮到其不同類型的信號(hào)分子和信號(hào)通路的調(diào)解方式及生物學(xué)功能，據(jù)此來治療不同的疾病。將為廣大深受心血管疾病困擾的患者帶來福音。

[1] Makin A,Lip GY,Silverman s,et al.Peripheral vascular disease and hypertension: a forgotten association?[J].J Hum Hypertens,2001,15(7):447-454.

[2] Lioyd EC,Gerardo H.Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and major risk factors: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study,1987-1993[J].Am J Epidemiol,1997,146(6):483-494.

[3] Wolfgang K,Malte S.C-Reactive protein,a sensitive marker of in fl ammation,predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged me[J].Circulation,1999,99(2):237-242.

[4] 敖翔,孫明.CTGF在心血管疾病中的研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué):生理病理科學(xué)與臨床分冊(cè),2003,23(5):466-468.

[5] 劉詩英,王夢(mèng)洪.結(jié)締組織生長因子與心肌纖維化中的研究進(jìn)展[J].江西醫(yī)藥,2007,42(7):661-663.

[6] Segers D,Helderman F,Cheng C,et al.Gelatinolytic activity in atherosclerotic plaques is highly localized and is associated with both macrophages and smooth muscle cells in vivo[J].Circulation,2007,115(5):609-616.

[7] Hishikawa K,Nakaki T,Fujii T.Transforming growth factor-beta(1)induces apoptosis via connective tissue growth factor in human aortic smooth muscle cells[J].Eur J Pharmacol,1999,385(2-3):287.

[8] 唐珍,陳建業(yè),張秀云.高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血清C-反應(yīng)蛋白的水平變化[J].中國臨床新醫(yī)學(xué),2012,5(2):115-117.

[9] 王魯雁,孫寧玲.高敏C反應(yīng)蛋白與高血壓病患者合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系[J].中華老年心腦血管病雜志,2006,8(1):19-21.

Relationship between C-Reactive Protein and Connective Tissue Growth Factor and Carotid Atherosclerosis in Hypertensive Patients

LUO Cai-fu, WANG Xiao-jie, YU Xin-dong
(Department of Cardiology, Gaoming District People's Hospital of Foshan, Gaoming 528500, China)

ObjectiveTo investigate the C-Reactive Protein in patients with hypertension complicated with carotid atherosclerosis (CRP) and connective tissue growth factor (CTGF) relationship.MethodsIn our hospital from 2010 August to 2011 December, 136 cases of patients with hypertension, line color Doppler ultrasound examination of the carotid atherosclerosis, were divided into normal group and carotid plaque group.using reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) method for the detection of arterial blood in patients with the expression level of CTGF.ResultsThe carotid artery plaque group had signi fi cantly higher CRP than normal group, and CTGF at high expression levels (P＜0.05).ConclusionThe CRP in patients of hypertension with carotid artery atherosclerosis with connective tissue growth factor are closely linked, and higher than those without carotid atherosclerosis in hypertensive patients.

Hypertension; Carotid atherosclerosis; C-Reactive protein; Connective tissue growth factor

佛山市醫(yī)學(xué)類科技攻關(guān)項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：201008224）

R544.1

B

1671-8194（2012）15-0002-03

10.15912/j.cnki.gocm.2012.15.829