隨著人口老齡化進(jìn)程的日益加速，帕金森病（Parkinson disease，PD）已成為老年人常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病，其表現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)癥狀（motor symptoms，MS），包括靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩及步態(tài)和姿勢(shì)異常等已為人們所熟知。近年來(lái)，病理學(xué)研究的進(jìn)展使人們認(rèn)識(shí)到PD還存在諸多非運(yùn)動(dòng)癥狀（non-motor symptoms，NMS），其中 PD 伴發(fā)抑郁（depression in PD，dPD）是最常見(jiàn)的NMS之一，在PD早期即占據(jù)著重要地位，是導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降的主要因素之一，對(duì)PD的早期診斷、治療評(píng)價(jià)和預(yù)后評(píng)估具有重要意義。本文將對(duì)dPD的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床評(píng)估、影像學(xué)改變及治療等方面進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

抑郁作為PD最常見(jiàn)的NMS之一患病率較高，但因研究對(duì)象的自然狀況和診斷標(biāo)準(zhǔn)不同等原因，國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)報(bào)道的患病率差異較大，國(guó)外為 2.7％～90％，國(guó)內(nèi)為 19.4％～72.8％。最近一篇系統(tǒng)綜述分析得出dPD的平均患病率為52％［1］，其中心境惡劣為 13％，輕度抑郁為 22％，重度抑郁為17％。dPD可發(fā)生于MS出現(xiàn)之前和之后。高俊華等［2］研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)期前抑郁的發(fā)生率為25.3％，在所有運(yùn)動(dòng)期前NMS中居第2位。抑郁作為PD最常見(jiàn)的情感障礙之一并非單獨(dú)存在，常與焦慮、淡漠等情感障礙共存，以抑郁與焦慮共病最常見(jiàn)［3］。一項(xiàng)大型橫斷面研究顯示，PD患者抑郁和焦慮的患病率均明顯高于人口學(xué)資料及疾病負(fù)擔(dān)相匹配的對(duì)照組，且PD患者抑郁與焦慮的共病率達(dá)28％，明顯高于對(duì)照組（4％）［4］。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 反應(yīng)性抑郁 早期研究認(rèn)為，dPD繼發(fā)于運(yùn)動(dòng)障礙，是對(duì)軀體疾病的心因性反應(yīng)，其發(fā)病機(jī)制為社會(huì)功能減退及社會(huì)地位下降導(dǎo)致情感障礙，主要依據(jù)是臨床觀察發(fā)現(xiàn)抑郁的嚴(yán)重程度與運(yùn)動(dòng)障礙的程度及殘疾程度呈正相關(guān)。然而，近年關(guān)于dPD相關(guān)因素的臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁嚴(yán)重程度與客觀評(píng)價(jià)的MS的嚴(yán)重程度無(wú)明顯相關(guān)；也有研究發(fā)現(xiàn)，PD患者情感障礙的癥狀可出現(xiàn)波動(dòng)，而這種波動(dòng)并非與MS的波動(dòng)一致。

2.2 器質(zhì)性抑郁 為研究抑郁和 PD的關(guān)系，Nilsson等［5］對(duì)211245例殘疾程度相似的PD、骨關(guān)節(jié)炎及糖尿病患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)PD患者抑郁的發(fā)生率顯著高于其他兩組，提示dPD很可能不僅僅是對(duì)殘疾的心因性反應(yīng)，而可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性損害的表現(xiàn)，是一種器質(zhì)性抑郁。

目前研究認(rèn)為，dPD可能與單胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)以及額葉皮質(zhì)的功能異常有關(guān)。Braak［6］對(duì)PD的病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，中腦中縫核、橋腦藍(lán)斑路易小體的出現(xiàn)早于中腦黑質(zhì)。中腦中縫核 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神經(jīng)元的纖維上行后與網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的其他組織、大腦皮質(zhì)以及邊緣系統(tǒng)發(fā)生廣泛接觸；腦橋藍(lán)斑是去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）能神經(jīng)元的主要起源部位，神經(jīng)纖維分布到前額葉皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)，均與抑郁的發(fā)生密切相關(guān)，這兩組核團(tuán)路易小體的出現(xiàn)早于中腦黑質(zhì)，提示抑郁可能是PD進(jìn)展過(guò)程中的一個(gè)重要階段。Braak［6］病理學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)，在PD晚期，邊緣系統(tǒng)的多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元發(fā)生變性，與MS期后抑郁有關(guān)。上述病理變化導(dǎo)致相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)水平及其受體表達(dá)發(fā)生改變，并被功能影像研究所證實(shí)（見(jiàn)下文）。

除了上述單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)外，近年研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸鹽和 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）也與 dPD 有關(guān)。谷氨酸受體主要包括 α-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑丙酸（αamino-3-hydroxy-5-methylisoxazole propionic acid，AMPA）、 紅藻氨酸和 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體。研究發(fā)現(xiàn)，激活A(yù)MPA受體對(duì)dPD的臨床前抑郁模型發(fā)揮治療作用［7］，而抑制 NMDA 受體可減輕抑郁癥狀［8］。動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)均表明，GABA能神經(jīng)傳導(dǎo)可減輕抑郁和焦慮［9］，而左旋多巴治療可能通過(guò)抑制GABA的合成而加重抑郁，但GABA影響抑郁癥狀的機(jī)制仍不清楚。

3 臨床評(píng)估

3.1 臨床表現(xiàn) dPD的臨床特點(diǎn)與抑郁癥不同，多數(shù)研究認(rèn)為，dPD主要表現(xiàn)為情緒低落、快感缺乏、興趣減退及注意力下降等，但自罪感和自卑感相對(duì)缺乏，可有自殺觀念，但少有自殺行為。然而，研究發(fā)現(xiàn)PD患者在行丘腦底核的腦深部刺激術(shù)后自殺率升高，以致于自殺成為術(shù)后最常見(jiàn)的死亡原因［10］，機(jī)制仍不十分清楚。由于dPD的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，工作主動(dòng)性下降及精神運(yùn)動(dòng)性抑制等癥狀易與肌強(qiáng)直、少動(dòng)及運(yùn)動(dòng)緩慢等MS相混淆，故常被忽略。因此，尋找對(duì)dPD進(jìn)行篩查和診斷的有效工具十分重要。

3.2 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估 目前，對(duì)dPD抑郁的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估分為自評(píng)和專業(yè)評(píng)估兩部分。用于自評(píng)的量表操作簡(jiǎn)單，主要用于抑郁癥狀的篩查，中以貝克抑郁問(wèn)卷（Beck depression inventory，BDI）敏感性最強(qiáng)，以DSM-IV為標(biāo)準(zhǔn)，其信度和效度均較高，可用于篩查抑郁和藥物療效觀察［11］。

用于專業(yè)評(píng)估的工具包括漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）和蒙哥馬利－伯格抑郁量表（Montgomery-As-berg depression rating scale，MADRS）。HAMD和MADRS效度較高，但篩查率較低，可能由于設(shè)置的內(nèi)容較為專業(yè)，需經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)后才能提高對(duì)抑郁的識(shí)別率。HAMD重點(diǎn)關(guān)注軀體化癥狀，因而對(duì)抑郁癥狀的評(píng)估更全面，但軀體化癥狀常與NMS重疊，故在dPD研究中應(yīng)加以識(shí)別。MADRS不涉及軀體化癥狀的評(píng)估，主要用于抑郁治療效果的評(píng)價(jià)。

4 影像學(xué)特點(diǎn)

目前，dPD的影像學(xué)研究明顯少于抑郁癥。抑郁的發(fā)生與5-HT、NE及DA等神經(jīng)遞質(zhì)水平降低有關(guān)，病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PD患者腦干、邊緣系統(tǒng)中與情感相關(guān)核團(tuán)的神經(jīng)元明顯減少，因此，dPD影像學(xué)研究多集中在上述神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化、相關(guān)核團(tuán)及神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)的改變。

4.1 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（single photon emission computed tomography，SPECT） SPECT常用于研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，包括神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的儲(chǔ)備情況。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，與抑郁癥一樣，dPD以單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平降低為主要特點(diǎn)，從而推測(cè)dPD與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制相似，而不僅僅是對(duì)軀體疾病的心理應(yīng)激反應(yīng)。Hesse等［12］發(fā)現(xiàn)，紋狀體單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體以DA轉(zhuǎn)運(yùn)體為主，與運(yùn)動(dòng)有關(guān)，其儲(chǔ)備與H-Y分期相關(guān)；丘腦和中腦單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體以5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體為主，與情感有關(guān)，其儲(chǔ)備與H-Y分期無(wú)關(guān)，其儲(chǔ)備的減少可能反映5-HT能神經(jīng)元活動(dòng)的減少，可能是dPD的潛在發(fā)病機(jī)制之一。

4.2 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positronon computed tomography，PET） PET常用于研究神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的代謝，應(yīng)用于dPD研究的主要有氟代多巴胺-PET（fluorodopa-PET，F(xiàn)DOPA-PET）和 11C-RTI-32-PET。Koerts［13］采用 FDOPA-PET 檢測(cè)紋狀體DA能神經(jīng)元的活性，發(fā)現(xiàn)殼核和尾狀核DA能活性與dPD的癥狀，尤其與注意困難的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。與不伴抑郁的PD患者比較，dPD患者的邊緣系統(tǒng)，包括前扣帶回、丘腦、杏仁核及腹側(cè)紋狀體與11C-RTI-32的結(jié)合減弱，而11CRTI-32為DA與非腎上腺能受體結(jié)合的標(biāo)記物，證實(shí)dPD與邊緣系統(tǒng)DA與非腎上腺能受體結(jié)合的減少有關(guān)［14］。

4.3 功能核磁共振 dPD患者單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)存在異常，研究相關(guān)解剖結(jié)構(gòu)將為探討發(fā)病機(jī)制提供線索。功能核磁共振是常用于研究dPD解剖結(jié)構(gòu)的重要手段。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者的獎(jiǎng)賞機(jī)制異常與DA能解剖區(qū)域有關(guān)，這些區(qū)域包括前額葉腹外側(cè)、眶額葉及紋狀體［15］，由此推測(cè)，PD患者DA能神經(jīng)元的缺失和膠質(zhì)細(xì)胞增生可導(dǎo)致上述結(jié)構(gòu)異常，從而引起抑郁癥狀。

彌散張量成像（diffusion tensor image，DTI）是一種評(píng)價(jià)白質(zhì)纖維束超微結(jié)構(gòu)變化的序列，各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）是主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，已用于PD和dPD發(fā)病機(jī)制的研究。Yoshikawa等［16］發(fā)現(xiàn)，早期PD患者黑質(zhì)-紋狀體通路的FA值即顯著降低。Li等［17］對(duì)14例dPD患者和 18例不伴抑郁的PD患者進(jìn)行DTI掃描，發(fā)現(xiàn)dPD患者丘腦背側(cè)中部的FA值顯著下降，且與抑郁的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。丘腦含有DA能神經(jīng)纖維，也是情感調(diào)控的重要結(jié)構(gòu)，研究表明其超微結(jié)構(gòu)的變化與dPD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。如能通過(guò)DTI發(fā)現(xiàn)中縫核、藍(lán)斑等與情感障礙相關(guān)的核團(tuán)于PD早期則出現(xiàn)FA值降低，dPD發(fā)病機(jī)制的研究將有新的突破。

4.4 經(jīng)顱超聲成像（transcranial sonography，TCS） 早在1992年，研究者即采用TCS發(fā)現(xiàn)PD患者的黑質(zhì)存在高回聲，并得到后續(xù)研究的證實(shí)。近年發(fā)現(xiàn)，PD患者的中縫核也出現(xiàn)異?；芈?。Walter等［18］發(fā)現(xiàn)dPD組出現(xiàn)黑質(zhì)異常高回聲的比例顯著高于PD不伴抑郁組、抑郁癥組和正常對(duì)照組；并且，對(duì)于MS期前出現(xiàn)抑郁的PD患者，其MS出現(xiàn)時(shí)的年齡越小，其黑質(zhì)高回聲區(qū)域的面積就越大。此外，dPD組患者中縫核出現(xiàn)異常低回聲。黑質(zhì)和中縫核的異?；芈暸cDA能和5-HT能神經(jīng)元的活性密切相關(guān)，進(jìn)一步研究TCS異?；芈暤纳窠?jīng)生化機(jī)制將為dPD的早期診斷提供新的手段。

5 治療

對(duì)dPD患者進(jìn)行治療前，首先應(yīng)明確抑郁癥狀是否只發(fā)生在關(guān)期，關(guān)期相關(guān)性抑郁多為左旋多巴治療PD的并發(fā)癥，調(diào)整抗PD藥物治療方案可以緩解抑郁癥狀。在排除了關(guān)期相關(guān)性抑郁后可進(jìn)行抗抑郁治療。

5.1 藥物治療 目前，dPD治療缺乏大規(guī)模臨床隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，而且，已有的試驗(yàn)結(jié)果存在分歧，因此缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2009年修訂的中國(guó)帕金森病治療指南（第二版）對(duì)于dPD的藥物治療提出可應(yīng)用選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），還可加用 DA 受體激動(dòng)劑。

SSRIs能抑制5-HT再攝取，已廣泛用于治療dPD。多項(xiàng)對(duì)照研究顯示，SSRI對(duì)dPD的療效顯著優(yōu)于安慰劑組。然而，SSRI類藥物可能加重運(yùn)動(dòng)障礙，一項(xiàng)研究表明，約10％的dPD患者服藥數(shù)天至數(shù)周后出現(xiàn)MS惡化；但是一項(xiàng)舍曲林的大型研究發(fā)現(xiàn)，雖然部分患者震顫加重，但是UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分有所改善［20］。目前仍無(wú)充足證據(jù)表明SSRI類藥物的療效優(yōu)于三環(huán)類藥物，但其耐受性好于三環(huán)類藥物。

在SSRIs的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的5-HT和NE再攝取抑制劑（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）可同時(shí)抑制5-HT及NE的再攝取，部分臨床試驗(yàn)顯示其對(duì)dPD有一定療效，但尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。有對(duì)照研究顯示，SNRI類藥物阿托西汀對(duì)dPD癥狀無(wú)明顯影響，而對(duì)認(rèn)知功能和嗜睡有顯著改 善［21］。

DA受體激動(dòng)劑，尤其是普拉克索，既可進(jìn)一步改善MS，也可緩解抑郁，特別是在PD早期，但尚缺乏Ⅰ類證據(jù)。研究顯示，DA受體激動(dòng)劑可改善抑郁評(píng)分，但難以除外是通過(guò)改善運(yùn)動(dòng)障礙而影響對(duì)抑郁的評(píng)價(jià)。然而，最近一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究同時(shí)探討了普拉克索對(duì)抑郁癥狀和MS的療效，發(fā)現(xiàn)普拉克索對(duì)抑郁的改善主要?dú)w因于其對(duì)抑郁癥狀的直接作用，而非得益于運(yùn)動(dòng)功能的改善［22］。

5.2 其他治療 心理咨詢、心理社會(huì)支持及認(rèn)知行為的心理治療等盡管尚缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但對(duì)dPD患者，特別是輕度 dPD 患者可能有益［23］。

最近，一項(xiàng)小樣本隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，給dPD患者補(bǔ)充ω-3脂肪酸可顯著改善抑郁癥狀［24］，其機(jī)制有待于深入研究。

對(duì)于中、重度dPD患者，除藥物治療外，還可采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，國(guó)外認(rèn)為其具有良好的治療dPD的前景，但尚缺乏大樣本的對(duì)照研究。

綜上，抑郁是PD最常見(jiàn)的NMS之一，dPD作為一個(gè)肯定的MS期前NMS已成為重要的PD預(yù)警信號(hào)，并且常與其他情感障礙共病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)高度重視dPD，采用有效、可靠的篩查手段早期對(duì)其加以識(shí)別，并根據(jù)患者的實(shí)際情況實(shí)施個(gè)體化治療。目前，dPD的發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，仍需深入研究，以推動(dòng)其診斷和治療的發(fā)展。

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