朱啟镕，曾玫

復旦大學附屬兒科醫(yī)院感染科，上海 201102

手足口病是腸道病毒所致的兒童期急性傳染病，常見于5歲以下兒童。此病以手、足部出疹和口腔黏膜皰疹或潰瘍?yōu)樘卣鞅憩F(xiàn)。絕大部分患兒在發(fā)病后5～7 d自行緩解；小部分患兒發(fā)展為重癥。重癥者通常在發(fā)病后1～4 d出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累等并發(fā)癥，包括腦膜炎、腦炎、脊髓炎、腦脊髓炎，以及肺水腫、肺出血和循環(huán)衰竭等。危重病例進展迅速，未及早發(fā)現(xiàn)和救治則病死率極高。

1 手足口病的病原體研究

手足口病是由細小病毒科腸道病毒屬引起的病毒性傳染病。腸道病毒為單鏈正股RNA病毒，基因組全長為7 400～7 500個核苷酸，病毒衣殼為對稱的二十面體。以往基于人腸道病毒的致病性和組織培養(yǎng)的細胞病變，將其分為脊髓灰質(zhì)炎病毒，柯薩奇病毒(coxsackievirus, CV)A、B，以及?？刹《?echovirus)；2006年國際病毒命名委員會基于病毒的分子生物學特征，將人腸道病毒分為A、B、C、D 4個組，包括99種型[1]。引起手足口病的腸道病毒主要為CVA16和腸道病毒71(enterovirus 71，EV71)。根據(jù)EV71衣殼蛋白VP1核苷酸序列的差異，又將EV71分為A、B、C基因型。除A基因型只有EV71原型株(BrCr型株)外，B、C基因型又分為B1～B5和C1～C5亞型。目前東南亞及我國流行的EV71基因型都以C4亞型為主。此外，在亞太地區(qū)和歐美手足口病流行期間也分離到其他腸道病毒，包括CVA2、CVA4、CVA5、CVA6、CVA9、CVA10、CVA12、 CVA24、CVB1、CVB2、CVB3、CVB4、CVB5、CVB6、CVB10、 CVB16、CVB24、?？刹《?、埃可病毒5、?？刹《?、?？刹《?、埃可病毒9、埃可病毒11、?？刹《?7、?？刹《?0[2-18]。

日本、我國臺灣地區(qū)、馬來西亞、新加坡監(jiān)測研究顯示，EV71每2～5年呈優(yōu)勢流行，我國自2008年EV71持續(xù)流行至今[19]。大部分累及神經(jīng)系統(tǒng)的重癥手足口病及絕大多數(shù)死亡與EV71感染有關(guān)[4,9,10]。我國臺灣地區(qū)1998年78例手足口病死亡患兒中，65例死于肺水腫或肺出血，其中33例明確病原，32例(97%)確診為EV71感染，僅1例為CVB5感染；59例手足口病重癥幸存患兒中，44例(75%)為EV71感染[4]。此外，在新加坡和馬來西亞也發(fā)現(xiàn)個別病例死于?？刹《?5或埃可病毒16感染[9，10]。我國2008～2009年監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，80.7%重癥手足口病病例為EV71感染，93.5%死亡病例為EV71感染[15]。

近年來CVA6在手足口病患者中流行引起一定關(guān)注。2007年CVA6是我國臺灣地區(qū)最常檢出的腸道病毒[6]。在新加坡也較常見，2001～2002年和2006～2007年檢出率為10.6%～35.8%[11]。2008年芬蘭暴發(fā)手足口病，很多成人發(fā)病，全國病原學監(jiān)測發(fā)現(xiàn)是CVA6和CVA10導致暴發(fā)[16]。2010年法國Clermont-Ferrand全市監(jiān)測報告202例手足口病和皰疹性咽峽炎患兒，檢測143份標本，發(fā)現(xiàn)CVA10占39.9%、CVA6占28%、CVA16占17.5%、EV71占6.3%[17]。2012年11月～2012年2月，美國部分州報告63例手足口病兒童和成人病例，CVA6檢出率為74%[18]。

2 手足口病的全球分布

手足口病是全球性傳染病，世界大部分地區(qū)均有流行報道。該病最早于1957年由新西蘭Seddon描述，1958年加拿大Robinson從患者糞便和咽拭子中分離出CVA16，并在血清中檢測到抗體升高4倍，顯示CVA16為病原[20]。1959年英國伯明翰出現(xiàn)手足口病流行，Alsop從患者皰疹液中分離出CVA16，進一步證明其與手足口病的關(guān)系，并根據(jù)疾病分布特征，將其命名為“手足口病”[21]。1969年EV71從美國加利福尼亞州暴發(fā)的腦炎患兒中分離出來[22]，1972年在美國紐約手足口病患者中亦分離到，證實EV71可導致手足口病。自發(fā)現(xiàn)EV71后，歐美一些國家包括美國、瑞典、保加利亞、匈牙利也曾報告EV71暴發(fā)流行，但疾病主要表現(xiàn)形式為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，包括無菌性腦膜炎、腦炎、遲緩性癱瘓[23]。

亞太地區(qū)手足口病的暴發(fā)流行主要以CVA16和EV71為主要病原體。20世紀70年代以來，日本監(jiān)測研究發(fā)現(xiàn)CVA16和EV71交替引起手足口病流行，1969～1970年以CVA16流行為主，1973年和1978年以EV71為主。發(fā)病多為良性，也觀察到并發(fā)無菌性腦膜炎病例[24,25]。1994～2003年日本每3年出現(xiàn)EV71引起的手足口病流行[2,3]。1988年澳大利亞墨爾本報告EV71引起手足口病暴發(fā)，其中部分患兒并發(fā)腦膜腦炎。2000～2001年夏季，澳大利亞悉尼報告EV71致手足口病暴發(fā)及肺水腫病例[26,27]。根據(jù)英國監(jiān)測資料,自1963年以來手足口病每2～3年發(fā)生流行。1994年英國發(fā)生CVA16引起的手足口病暴發(fā)流行，監(jiān)測哨點共觀察到952例患者，病例數(shù)為記錄以來最多[28]。

20世紀90年代后期，手足口病在亞太地區(qū)發(fā)生大規(guī)模暴發(fā)流行并導致死亡，引起全球關(guān)注，主要與EV71優(yōu)勢流行有關(guān)。1997年馬來西亞發(fā)生主要由EV71引起的手足口病暴發(fā)流行，報告病例5 999例，死亡41例；2007年馬來西亞再次出現(xiàn)大規(guī)模暴發(fā)流行，全國報告5 380例，而CVA16是優(yōu)勢病原體[9,29]。1998年我國臺灣地區(qū)發(fā)生有史以來EV71所致的最大規(guī)模手足口病暴發(fā)流行，報告病例數(shù)(包括手足口病和皰疹性咽峽炎)共計129 106例，其中405例重癥病例，78例死亡。在782例住院和門診患者中，EV71檢出率59.6%，CVA16檢出率28.9%[4]。2000年新加坡發(fā)生EV71引起的手足口病暴發(fā)，報告3 790例，其中7例患兒死亡。2001～2008年新加坡手足口病均有周期性流行。2008年最大規(guī)模手足口病暴發(fā)，患者主要為幼兒園兒童和小學生，報告29 686例，其中1例患兒死于EV71感染所致的腦脊髓炎。51份臨床標本檢測結(jié)果顯示，EV71占21.6%、CVA6占23.5%、CVA10占11.8%、CVA16占3.9%、CVA4占5.9%[10-12]。2012年新加坡手足口病發(fā)病較2011年同期升高，截止2012年4月7日，已報告10 724例[30]。2005年手足口病在越南胡志明市暴發(fā)，報告重癥EV71感染51例，其中死亡3例。對763份標本進行病原學檢測，CVA16檢出率52.1%、EV71檢出率42.1%[13]。2011年越南全國暴發(fā)手足口病，全國報告超過112 000例，其中169例死亡[31]；2012年流行趨勢繼續(xù)升高，截止2012年4月5日，全國已報告28 151例，其中18例死亡[30]。我國內(nèi)地自2008年發(fā)生手足口病大范圍暴發(fā)流行以來，EV71為主要病原體[15,19]。

3 我國手足口病的流行狀況

我國內(nèi)地于1980年在廣州首次報告1例5歲男孩患手足口病[32]，1981年上海報告26例無并發(fā)癥的手足口病病例[33]。此后天津、福建、北京、河北、吉林等地有零星報告，并分離到CVA16。1983年天津發(fā)生CVA16引起的手足口病暴發(fā)流行，5～10月報告7 000多例患兒；1986年再次暴發(fā)。這2次暴發(fā)在幼兒園和托兒所的發(fā)病率分別達2.3%和1.9%，是我國首次報道的較大規(guī)模手足口病暴發(fā)流行[34]。1987年我國從武漢市1例成人手足口病患者首次分離到EV71，1995年武漢病毒研究所從手足口病患兒分離出EV71[35，36]。金奇等[37]在1999～2004年深圳60份手足口病患兒腸道病毒陽性標本中發(fā)現(xiàn)，EV71與CVA16檢出比為1∶2。上海地區(qū)研究資料顯示，2002年67例手足口病患兒糞便標本中，EV71與CVA16檢出比為1∶6，且報道1例與EV71感染有關(guān)的危重病例[38]。我國香港地區(qū)1987年曾發(fā)生EV71引起的手足口病流行，2001年出現(xiàn)首例患兒死于肺出血[39]。山東省是手足口病多發(fā)省份，2000年招遠市報告2 026例，60例住院患兒中10例并發(fā)腦炎，其中4例死亡[40]。2003年泰安市發(fā)生手足口病流行，分離到50株腸道病毒，經(jīng)病原鑒定發(fā)現(xiàn)引起流行的優(yōu)勢病毒為?？刹《?9,其次為EV71和埃可病毒30[41]。2007年山東省發(fā)生手足口病大范圍流行，全省共報告39 606例(其中死亡14例)，約占全國報告病例的50%，在臨沂、棗莊、煙臺等局部地區(qū)尤為顯著；實驗室資料顯示，主要病原體為EV71，部分為?？刹《?或CVA16[42]。2008年3月安徽省阜陽地區(qū)手足口病暴發(fā)流行，并在短期內(nèi)造成一定死亡病例。病原學調(diào)查證實EV71為優(yōu)勢株，死亡病例為EV71感染[43]。我國衛(wèi)生部于2008年5月2日將手足口病納入法定丙類傳染病，但屬乙類管理，需要傳染病報告卡。衛(wèi)生部發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2008～2011年全國共分別報告手足口病488 955、1 155 525、1 774 669和1 619 306例，死亡病例數(shù)分別為126、353、905和506例，總體病死率約為0.05%。手足口病在2010年和2011年連續(xù)位居我國39種甲、乙、丙類法定傳染病報告數(shù)之首，死亡數(shù)位居前5位[44]。EV71在我國持續(xù)優(yōu)勢流行是導致近4年來我國內(nèi)地手足口病連續(xù)暴發(fā)和致死的原因[15,19]。2012年1～4月我國手足口病每月病例報告數(shù)超過去年同期1.5～3.8倍，累計427 793例，其中死亡112例[44]。最近對上海地區(qū)2011年手足口病流行高峰前期5歲以下兒童血清流行病學調(diào)查顯示,2010年手足口病大流行后易感兒童血清EV71中和抗體陽性率仍處于較低水平(19.9%)[45]。因此,目前看來大流行還將持續(xù)。

4 重癥的早期識別和現(xiàn)有的診治措施

腸道病毒引起的手足口病絕大部分為良性自限性疾病，發(fā)病機制見圖1。重癥手足口病患兒主要死于腦干腦炎和神經(jīng)源性肺水腫或肺出血，幾乎都與EV71感染有關(guān)，其主要的發(fā)病機制推測與腦干延髓受累后交感神經(jīng)系統(tǒng)激活亢進及炎癥因子風暴有關(guān)[46-49]。根據(jù)我國臺灣地區(qū)和內(nèi)地的報道，并發(fā)腦干腦炎的病死率為14%，并發(fā)肺水腫的病死率達19.4%～83%[46-48]。

目前對手足口病尚缺乏明確有效的抗病毒治療藥物，早期識別危重病例、及時對癥支持治療和高級生命支持是降低病死率的主要手段。一系列臨床研究顯示，手足口病進展至中樞神經(jīng)受累的危險因素包括患兒<4歲、發(fā)熱≥3 d、熱峰>39 ℃、頭痛、嘔吐、嗜睡、驚厥、肌陣攣、高血糖，其中肌陣攣是腦干腦炎最常見的早期癥狀。與肺水腫有關(guān)的危險因素包括高血糖、外周血白細胞增多和肢體肌力減弱。EV71所致心肺衰竭的不良預(yù)后有以下因素，包括肌鈣蛋白(cardiac troponini，cTnI)升高、初始收縮壓低、持續(xù)低血壓、低血氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)/吸入氧分數(shù)(fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2)比值、腦脊液白細胞數(shù)較高及Glasgow昏迷最低評分[52-55]。腦干腦炎同時合并自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)，如不及時干預(yù)很快進展至神經(jīng)源性肺水腫，因此及時識別自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)期對成功救治危重病例非常重要，而且文獻報道適當劑量靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)在該期使用有助于阻斷病情進展[56]。自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)在臨床可表現(xiàn)超高熱(體溫>40 ℃)、出冷汗、皮膚花紋、心動過速、氣促、暫時性高血壓、高血糖、失眠、麻痹性腸梗阻、神經(jīng)源性膀胱和驚恐或驚跳反射[57,58]。值得注意的是，雖然EV71感染70%以上表現(xiàn)為典型的手足口病，約10%表現(xiàn)為皰疹性咽峽炎，但約20%表現(xiàn)為非特異性發(fā)熱或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[59]。這給臨床早期識別重癥EV71感染帶來一定挑戰(zhàn)，此時流行病學依據(jù)及快速診斷十分重要。

圖1 腸道病毒感染發(fā)病機制[46]Fig.1 Enterovirus pathogenesis[46]

我國衛(wèi)生部在2011年發(fā)布了《腸道病毒71型(EV71)感染重癥病例臨床救治專家共識》及《腸道病毒71型(EV71)感染臨床處置流程圖》，將EV71感染分為5期。第1期：手足口出疹期；第2期：神經(jīng)系統(tǒng)受累期；第3期：心肺功能衰竭前期(我國臺灣地區(qū)的3A期)；第4期：心肺功能衰竭期(我國臺灣地區(qū)的3B期)；第5期：恢復期。對各期臨床處置原則與我國臺灣地區(qū)基本相似[57]。2011年我國采用新的處置流程對患者預(yù)后的作用尚不明確。根據(jù)我國臺灣地區(qū)的經(jīng)驗，分期治療對單純神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒的預(yù)后無影響，但使EV71所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累同時合并心肺衰竭的患兒在急性期死亡率降低60%(分級治療前為83%，分級治療后為33%)。不幸的是，分級治療后患兒的后遺癥發(fā)生率明顯增加，43%幸存者留有后遺癥[51]。目前對心肺功能衰竭期的主要治療是高級生命支持，一旦發(fā)生肺水腫，及時進行正壓通氣；心力衰竭早期在增加心肌收縮力的同時擴張外周血管和冠狀動脈，并應(yīng)用強烈擴張外周靜脈而減輕心臟前后負荷等的相應(yīng)救治藥物。基于文獻報道和多數(shù)臨床專家的經(jīng)驗，神經(jīng)系統(tǒng)受累期不需常規(guī)使用IVIG，但有腦脊髓炎和高熱等中毒癥狀嚴重患兒可考慮使用IVIG，心肺衰竭前期應(yīng)用IVIG可能起一定減輕病情的作用。IVIG可提供中和抗體，減少交感神經(jīng)興奮，下調(diào)炎性細胞因子產(chǎn)生，具有抗炎效果[56]。糖皮質(zhì)激素有助于減輕重癥EV71感染所致的腦水腫和肺水腫，但尚缺乏充分的循證醫(yī)學證據(jù)。目前已有國內(nèi)廠家生產(chǎn)含有EV71中和抗體的IVIG，尚未應(yīng)用于臨床，但動物實驗顯示早期連續(xù)使用含高效價EV71中和抗體的IVIG較普通IVIG具有更好的療效[60]。

5 落實防治措施使危害降至最低

雖然EV71在亞太其他地區(qū)每2～5年出現(xiàn)周期性暴發(fā)流行，但我國由于地域遼闊、人口稠密、人群流動頻繁等因素，EV71感染連年暴發(fā)流行。這一嚴峻形勢引起政府高度關(guān)注，大流行對我國公共衛(wèi)生及臨床患者的管理都具有很大的挑戰(zhàn)性。因此，切實有效執(zhí)行衛(wèi)生部頒布的一系列防治措施將對當前手足口病防控具有重要的指導意義，將大流行造成的危害降至最低[61]。首先，各級疾病預(yù)防控制機構(gòu)要切實加強疫情和病原學監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)聚集性病例和暴發(fā)疫情要及時、規(guī)范開展調(diào)查和處置。加強對托幼機構(gòu)和學校兒童的晨午檢制度、環(huán)境消毒等工作的督導檢查，提高疫情報告的準確率；而且要提高診治能力，嚴防重大疫情發(fā)生。各級醫(yī)療機構(gòu)進一步完善手足口病患兒預(yù)檢分診制度，要依據(jù)《手足口病診療指南(2010版)》、《腸道病毒71型(EV71)感染重癥病例臨床救治專家共識(2011年版)》和《腸道病毒71型(EV71)感染臨床處置流程圖(2011年版)》要求，做好重癥患兒的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早報告、早救治工作。對發(fā)生的重癥病例必須到當?shù)囟c綜合醫(yī)療機構(gòu)進行集中救治，組織專家會診，提高臨床診療水平和救治成功率，降低病死率。各級衛(wèi)生行政部門要開展強化督導檢查，落實各項防治措施；同時普及手足口病的防治知識，積極宣傳包括經(jīng)常洗手、避免用不潔手取食食物等也很重要，以提高公眾的防病意識和自我保護能力。

6 期待中的免疫預(yù)防

控制手足口病暴發(fā)流行和降低病死率最有效的措施是研制有效的EV71疫苗，包括減毒活疫苗、滅活全病毒疫苗、重組病毒蛋白疫苗、病毒樣顆粒疫苗和DNA疫苗等[58]?；诩顾杌屹|(zhì)炎滅活疫苗的成功經(jīng)驗，研制EV71滅活疫苗是可行的，目前已進入臨床試驗。我國最新研究顯示，在Ⅰ期臨床試驗中，嬰兒、兒童及成人接受2劑EV71滅活疫苗后保護性中和抗體陽性轉(zhuǎn)化率達100%[62]。根據(jù)VP1序列，EV71分為A、B、C 3個基因型和11個基因亞型(A、B1～B5和C1～C5)。除我國內(nèi)地以外的其他EV71流行區(qū)所流行的基因亞型呈現(xiàn)多樣性，EV71每2～5年周期性暴發(fā)流行與易感人群優(yōu)勢流行的EV71基因型和基因亞型轉(zhuǎn)換有關(guān)，而在我國持續(xù)流行的EV71主要屬C4亞型[19,49,63]。不同基因組存在抗原差異，而相同基因組的不同基因型抗原性相似；但2008年我國臺灣地區(qū)流行的EV71為B5基因型，其抗原性與B4和C組基因型存在差異[63]。因此，持續(xù)監(jiān)測EV71基因進化和抗原變異對疫苗研制是必要的，理想的疫苗應(yīng)對所有基因型、亞型及變異株提供廣譜保護效應(yīng)。

7 結(jié)語

手足口病是必須關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，它給兒童健康和生命造成嚴重威脅，對家庭和父母帶來心理傷害和經(jīng)濟負擔。大規(guī)模的流行暴發(fā)導致幼托機構(gòu)停課及社會不安和恐慌，這些影響須由國家及各地政府組織多部門協(xié)調(diào)聯(lián)手防控。我國衛(wèi)生部已多次發(fā)出警示并發(fā)布防控手足口病的各項措施、標準、指南和共識。我國政府正在積極開展手足口病疫苗的研發(fā)，并加強基層衛(wèi)生工作的治理，強化醫(yī)療衛(wèi)生部門防治手足口病的培訓。在衛(wèi)生行政部門領(lǐng)導下，由疾病預(yù)防控制部門與臨床各級醫(yī)院聯(lián)手配合，早期發(fā)現(xiàn)疫情并進行干預(yù)，早期識別危重癥并及時救治，這是防控手足口病和降低病死率的有效措施。

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