劉博寧 羅猛 綜述 周清華 徐克 審校

肺癌是全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤。男性中肺癌占新發(fā)腫瘤病例的17%以上，約占癌癥死亡總數(shù)的23%，且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。肺癌患者中約80%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。NSCLC預(yù)后較差，主要與局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，而較多患者就診時(shí)已經(jīng)發(fā)生局部侵潤(rùn)（37%）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（38%）[2]。在NSCLC等實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程中，癌細(xì)胞增殖迅速造成癌組織微環(huán)境始終處于相對(duì)低氧狀態(tài)。此現(xiàn)象在實(shí)體腫瘤中普遍發(fā)生，是腫瘤微環(huán)境最重要的特征之一，其主要機(jī)制與腫瘤生長(zhǎng)不一致造成腫瘤血管結(jié)構(gòu)功能的異常有關(guān)。低氧可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的基因及蛋白質(zhì)表達(dá)發(fā)生改變，致使腫瘤生長(zhǎng)受限，發(fā)生細(xì)胞周期停滯、凋亡和壞死；同時(shí)，低氧也可通過(guò)誘導(dǎo)新生血管、加強(qiáng)糖酵解、激活生長(zhǎng)因子而抑制凋亡[3]。近期研究表明，低氧下糖酵解的增強(qiáng)與NSCLC等實(shí)體腫瘤的發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本文就有氧糖酵解中的重要調(diào)控因子缺氧誘導(dǎo)因子1（hypoxia-inducible factor-1, HIF-1）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（glucose transporter, GLUT）與肺癌的相關(guān)性進(jìn)行綜述，為肺癌防治提供新的思路和理論基礎(chǔ)。

1 瓦博格效應(yīng)與腫瘤

細(xì)胞的能量獲取主要源于糖代謝。葡萄糖在體內(nèi)氧化分解的途徑包括氧化磷酸化和糖酵解。正常細(xì)胞在有氧條件下主要通過(guò)氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，而在缺氧條件下則主要通過(guò)糖酵解產(chǎn)生ATP。1924年首次提出瓦博格效應(yīng)（warburg effect），指出細(xì)胞在癌變時(shí)主要通過(guò)糖酵解獲取ATP，即在氧充足的條件下其能量代謝的主要途徑由三羧酸循環(huán)切換為有氧糖酵解[4]。有氧糖酵解是腫瘤惡變過(guò)程中最基礎(chǔ)的代謝改變，此現(xiàn)象廣泛存在于各種腫瘤組織中，它能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、增強(qiáng)侵襲性并參與介導(dǎo)耐藥[4-6]。

大量研究[7,8]證實(shí)瓦博格效應(yīng)的產(chǎn)生及惡性細(xì)胞對(duì)其依賴(lài)程度由細(xì)胞內(nèi)部和外部環(huán)境共同決定，并由多基因（如癌基因RAS、C-MYC、AKT、BCR/ABL和抑癌基因p53等）及信號(hào)激酶（如AMP激酶、AKT激酶等）共同調(diào)控。其中許多癌基因和抑癌基因自發(fā)性改變參與此能量代謝調(diào)控過(guò)程[9,10]。此外，參與有氧糖酵解調(diào)控的關(guān)鍵因子還有HIF-1、GLUT1和GLUT3、乳酸、糖酵解酶類(lèi)、碳酸酐酶等，其中尤以HIF-1和GLUT1的過(guò)度表達(dá)與NSCLC的增殖和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[11-14]。

2 HIF-1與NSCLC

2.1 HIF-1活性的調(diào)節(jié) 缺氧可分為急性缺氧（灌注限制性缺氧）和慢性缺氧（彌散限制性缺氧）[15]，可引發(fā)腫瘤細(xì)胞基因及蛋白質(zhì)表達(dá)發(fā)生改變，誘導(dǎo)血管新生、加強(qiáng)糖酵解、激活生長(zhǎng)因子、抑制凋亡，使腫瘤細(xì)胞克服并適應(yīng)低氧和營(yíng)養(yǎng)缺乏的微環(huán)境。HIF-1是一種介導(dǎo)低氧適應(yīng)性反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，可激活許多低氧反應(yīng)性基因的表達(dá)，是在低氧條件下維持氧穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵性物質(zhì)。HIF-1由HIF-1α和HIF-1β兩個(gè)亞單位構(gòu)成，HIF-1α為主要的氧調(diào)節(jié)亞基，低氧主要通過(guò)調(diào)節(jié)其蛋白水平來(lái)影響HIF-1的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用；HIF-1β則對(duì)氧的依賴(lài)性較弱，其堿基可以特異性識(shí)別靶基因上DNA的結(jié)合位點(diǎn)，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的激活特性。HIF-1作為缺氧相對(duì)特異性的內(nèi)源性標(biāo)記物和缺氧誘導(dǎo)過(guò)程中最重要的轉(zhuǎn)錄因子，其表達(dá)程度可代表腫瘤瞬時(shí)缺氧的狀況。

近期研究表明，在多種人類(lèi)腫瘤中癌基因可不依賴(lài)缺氧誘導(dǎo)，直接活化HIF-1和其它葡萄糖代謝通路元件。Gatenby等[16]發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor, IGF）的刺激以及V-SRC、C-SRC和RAS的激活均可上調(diào)HIF-1的表達(dá)；此外HER2通路或PI3-AKT通路的激活也可促進(jìn)HIF-1的合成[7]。PI3Ka或AKT1的活性突變所致的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）信號(hào)通路活化，可以促進(jìn)HIF-1的轉(zhuǎn)錄和翻譯[17]。除了癌基因突變外抑癌基因失活也參與了細(xì)胞能量代謝調(diào)節(jié)，如PTEN、LKB1、PML和TSC1/TSC2等抑癌基因的任一功能性失活都可以通過(guò)mTOR信號(hào)通路促進(jìn)HIF-1的轉(zhuǎn)錄和翻譯，誘導(dǎo)代謝相關(guān)的基因表達(dá)[18,19]。

2.2 HIF-1與細(xì)胞代謝相關(guān)性 HIF-1所調(diào)控的基因涉及細(xì)胞能量代謝、離子代謝、腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移、干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)維持、兒茶酚胺代謝及血管的發(fā)生等諸多方面[20,21]。有研究[22]表明低氧反應(yīng)中有55個(gè)相關(guān)基因上調(diào)，其中89%受HIF-1調(diào)控；119個(gè)相關(guān)基因下調(diào)，其中17%受HIF-1調(diào)控；其中所有的糖酵解酶類(lèi)均被HIF-1上調(diào)。低氧反應(yīng)中HIF-1介導(dǎo)的關(guān)鍵因子包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、GLUT1和GLUT3、糖酵解酶類(lèi)、碳酸酐酶、乳酸脫氫酶A、單羧基轉(zhuǎn)運(yùn)體4、丙酮酸脫氫酶激酶1等，涉及糖酵解、有氧呼吸、線(xiàn)粒體自噬等多方面細(xì)胞功能[16,18,22]。這些缺氧誘導(dǎo)的基因啟動(dòng)子上都含有低氧反應(yīng)元件（hypoxic response elements,HRE）。HRE是一個(gè)增強(qiáng)子，在缺氧條件下細(xì)胞核產(chǎn)生的HIF-1與靶基因HRE中的HIF-1結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，從而引起細(xì)胞對(duì)缺氧產(chǎn)生一系列的反應(yīng)[23]。眾所周知，AKT可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞代謝改變、增強(qiáng)惡性程度，其調(diào)控的代謝因子包括與線(xiàn)粒體及凋亡抵抗相關(guān)的己糖激酶（hexokinase, HK）、糖酵解限速環(huán)節(jié)之一的6-磷酸果糖激酶1（6-phosphofructokinase 1, PFK1）以及分布最為廣泛的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1[24]。HIF-1則可上調(diào)GLUT1和GLUT3的表達(dá)，激活HK1和HK2的轉(zhuǎn)錄，上調(diào)HK的合成[25]。

HIF-1可調(diào)節(jié)能夠?qū)⒈徂D(zhuǎn)化為乳酸的乳酸脫氫酶A和將乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)[25,26]。還有研究[27]發(fā)現(xiàn)HIF-1也參與丙酮酸脫氫酶激酶表達(dá)的調(diào)控。丙酮酸脫氫酶激酶通過(guò)催化丙酮酸脫氫酶磷酸化使之失去活性，因此丙酮酸脫氫酶激酶的激活可以阻止丙酮酸進(jìn)入線(xiàn)粒體，減少參與三羧酸循環(huán)的丙酮酸量，從而減少NADH和FADH2電子鏈的傳遞。這是細(xì)胞對(duì)低氧適應(yīng)的主要機(jī)制之一。腫瘤細(xì)胞中HIF-1通過(guò)上調(diào)糖轉(zhuǎn)運(yùn)和糖酵解酶的相關(guān)基因，促使腫瘤在低氧時(shí)采用糖酵解途徑[28]。而相關(guān)編碼蛋白和腫瘤抑制基因突變?cè)斐傻腍IF-1結(jié)構(gòu)性表達(dá)，可使腫瘤在氧充足時(shí)仍然采用糖酵解的方式進(jìn)行能量代謝[29]。

2.3 HIF-1與NSCLC的相關(guān)性研究 HIF-1在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中扮演著重要角色，其基因多態(tài)性與NSCLC預(yù)后密切相關(guān)[12]。Zhong等[30]應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè)了HIF-1在多種腫瘤中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)90%的NSCLC組織中HIF-1表達(dá)升高，而癌旁組織中未見(jiàn)HIF-1表達(dá)。Li等[31]應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè)CCR7、HIF-1和HIF-2在94例NSCLC組織中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CCR7、HIF-1和HIF-2的陽(yáng)性表達(dá)與NSCLC臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)；體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)缺氧可以通過(guò)誘導(dǎo)BE1和A549肺癌細(xì)胞的HIF-1和HIF-2表達(dá)而上調(diào)CCR7的表達(dá)；應(yīng)用siRNA技術(shù)抑制A549肺癌細(xì)胞HIF-1和HIF-2表達(dá)則可以下調(diào)CCR7表達(dá)，并抑制細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移潛能。Zuo等[32]應(yīng)用免疫組化SP法檢測(cè)HIF-1和VEGF-C蛋白在48例NSCLC癌組織及癌旁組織的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HIF-1和VEGF-C蛋白在癌組織的陽(yáng)性表達(dá)率分別為70.8%（34/48）和68.8%（33/48），明顯高于癌旁組織（12.5%和16.7%，P＜0.05）；HIF-1和VEGF-C蛋白在癌組織的陽(yáng)性率與TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。Wu等[33]應(yīng)用組織化學(xué)和免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)160例NSCLC組織和20例正常肺組織標(biāo)本的血管生成擬態(tài)以及CD82/KAI1、HIF-1蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)NSCLC組織中CD82/KAI1、HIF-1蛋白及血管生成擬態(tài)陽(yáng)性率分別為37.5%、48.8%和36.9%，而正常肺組織分別為95.0%、0和0；HIF-1蛋白及血管生成擬態(tài)之間具有相關(guān)性，血管生成擬態(tài)與HIF-1蛋白過(guò)表達(dá)與NSCLC不良預(yù)后相關(guān)。這些研究結(jié)果提示HIF-1在NSCLC的侵襲遷移過(guò)程中扮演著重要角色，HIF-1提高NSCLC侵襲遷移潛能的機(jī)理可能與其促進(jìn)NSCLC細(xì)胞有氧糖酵解相關(guān)。

2.4 HIF-1在腫瘤治療中的應(yīng)用 HIF-1抑制劑類(lèi)藥物總體可分為小分子HIF-1活性抑制劑及相關(guān)信號(hào)通路阻斷劑兩類(lèi)。較早發(fā)現(xiàn)的小分子HIF-1活性抑制劑有可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶抑制劑YC-1、熱休克蛋白90抑制劑格爾德霉素、苯甲酸類(lèi)似物以及缺氧性細(xì)胞毒素TX-402等。近期研究[34]還發(fā)現(xiàn)異硫氰酸苯乙酯（phenethyl isothiocyanate,PEITC）能通過(guò)減少HIF-1的RNA翻譯，有效抑制HIF-1蛋白積聚，誘導(dǎo)其內(nèi)源靶基因CAIX、GLUT1、BNIP3及VEGF發(fā)生改變。在乳腺癌中使用HIF抑制劑地高辛和吖啶黃，可有效抑制低氧中賴(lài)氨酰氧化酶（lysyl oxidase,LOX）和賴(lài)氨酰氧化酶樣（lysyl oxidase-like, LOXL）的蛋白表達(dá)上調(diào)，阻礙膠原蛋白交聯(lián)，減少骨髓源性干細(xì)胞聚集，從而干擾轉(zhuǎn)移微環(huán)境形成，抑制乳腺癌細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移[35]。還有研究[36,37]證實(shí)脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase, PHD）是催化HIF-1降解的限速酶，使用PHD2的強(qiáng)效激活劑KRH102053及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物KRH102140可降解HIF-1蛋白，抑制其相關(guān)調(diào)控基因如VEGF、醛縮酶A、烯醇酶1和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4等，降低多種腫瘤細(xì)胞的遷移侵襲活力。在肺癌方面近幾年也出現(xiàn)了大量以HIF-1為靶點(diǎn)的研究。多種NSCLC中發(fā)現(xiàn)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑拓?fù)涮婵担╰opotecan）及拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑依托泊苷（etoposide）能夠有效抑制HIF-1蛋白表達(dá)及AKT磷酸化，且呈現(xiàn)時(shí)間周期依賴(lài)性[38]。在A(yíng)549細(xì)胞中穿心蓮內(nèi)酯可通過(guò)TGF1通路上調(diào)PHD2，使HIF-1發(fā)生快速泛素依賴(lài)性降解，下調(diào)VEGF的蛋白表達(dá)，抑制腫瘤微血管生成[39]。PX-478作為HIF-1的強(qiáng)效小分子抑制劑，被證實(shí)在體內(nèi)及體外模型中均可抑制肺腺癌及小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞活力，被建議納入肺癌患者I期臨床試驗(yàn)[40]。還有研究[41]發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素能夠通過(guò)促進(jìn)HIF-1降解來(lái)抑制生存蛋白（survivin）的表達(dá)，誘導(dǎo)多種NSCLC細(xì)胞系發(fā)生凋亡。

基因治療方面已有多項(xiàng)研究證實(shí)利用RNA干擾等相關(guān)技術(shù)特異性抑制HIF-1活性，可有效抑制多種惡性腫瘤細(xì)胞活性。Kamlah等[42]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射HIF-1-siRNA和HIF-2-siRNA可以有效延長(zhǎng)Lewis肺癌荷瘤裸鼠的生存期，抑制腫瘤生長(zhǎng)并減少血管生成。在宮頸癌細(xì)胞中靶向沉默HIF-1可明顯下調(diào)GLUT1和HK2的基因表達(dá)水平，降低糖酵解活性并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)[43]。此外，一些HIF-1上游調(diào)控因子也在基因治療方面受到關(guān)注。研究[44]表明酪蛋白激酶2（casein kinase 2, CK2）siRNA可通過(guò)激活p53降低缺氧環(huán)境中HIF-1的活性；靶向激活p53則能有效抑制糖酵解中C-MYC、HIF-1和GLUT的表達(dá)，降低能量代謝水平，從而特異性殺傷癌細(xì)胞[45]。

3 GLUT1與肺癌

3.1 GLUT1與腫瘤的相關(guān)性 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白在哺乳動(dòng)物細(xì)胞糖代謝過(guò)程中扮演著重要的角色。葡萄糖是水溶性物質(zhì)，需要借助GLUT轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)細(xì)胞磷脂雙分子層進(jìn)入胞漿，這是葡萄糖代謝過(guò)程中第一個(gè)限速步驟。目前發(fā)現(xiàn)GLUT家族成員有14種，其中GLUT1、GLUT3和GLUT4與葡萄糖有較高的親和力，在正常生理?xiàng)l件下可高效地轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖。GLUT1在體內(nèi)分布最廣，各組織中均存在表達(dá)[46]。在缺血、缺氧等情況下可出現(xiàn)組織中GLUT1異常增高。由于在惡性腫瘤細(xì)胞中常常檢測(cè)到GLUT1和GLUT3的過(guò)表達(dá)，所以有學(xué)者提出可以將GLUTl作為內(nèi)源性缺氧標(biāo)志物來(lái)檢測(cè)腫瘤內(nèi)的缺氧情況[47]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，GLUT1過(guò)度表達(dá)與多種腫瘤如腎癌[48]、乳腺癌[49]、直腸癌[50]有關(guān)，且與NSCLC的關(guān)系最為密切，與其腫瘤組織類(lèi)型、分化程度、腫瘤體積、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后均相關(guān)。

GLUT在腫瘤中的表達(dá)及功能受許多因子調(diào)控，其中癌基因和腫瘤缺氧作用最強(qiáng)，GLUT1的廣泛過(guò)表達(dá)可能是這兩個(gè)因素相互作用的結(jié)果。現(xiàn)已知，GLUT1的表達(dá)受低氧環(huán)境和HRE/HIF復(fù)合物雙重調(diào)控，代謝抑制使GLUT1轉(zhuǎn)化為單向轉(zhuǎn)運(yùn)，確保低氧誘導(dǎo)葡萄糖攝取增加。在癌細(xì)胞中抑制氧化磷酸化的協(xié)同作用可上調(diào)GLUT1，與此同時(shí)HIF-1也可誘導(dǎo)其高表達(dá)。Williams等[51]研究發(fā)現(xiàn)在HIF-1缺失的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢癌異種接種物細(xì)胞和HIF-1缺失的鼠肝細(xì)胞瘤細(xì)胞中GLUT1不表達(dá)，而野生型移植物壞死區(qū)域周?chē)募?xì)胞GLUT1呈過(guò)表達(dá)。在結(jié)構(gòu)性表達(dá)HIF-1的腎臟透明細(xì)胞癌中，GLUT1和HIF-1調(diào)控的基因表達(dá)上調(diào)，這提示HIF-1對(duì)GLUT1的最終表達(dá)水平有決定性作用。

3.2 GLUT1與NSCLC的相關(guān)性 研究[14]表明卵巢癌和NSCLC細(xì)胞中缺氧可誘導(dǎo)脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose, FDG）攝入量增加及GLUT1蛋白表達(dá)上調(diào)。Ai等[11]應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)84例NSCLC組織中GLUT1和HIF-1蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)GLUT1和HIF-1的陽(yáng)性表達(dá)率分別為95.2%（80/84）和96.4%（81/84），且具有相關(guān)性。這表明GLUT1可能與NSCLC葡萄糖的攝取及糖酵解有關(guān)，HIF-1可能參與了GLUT1的上調(diào)。Younes等[52]應(yīng)用抗GLUT1和抗GLUT3多克隆抗體對(duì)289例I期NSCLC組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，結(jié)果顯示GLUT1陽(yáng)性率為83%（239/289），GLUT3陽(yáng)性率為21%（61/289），GLUT1和GLUT3過(guò)表達(dá)與I期NSCLC較差生存期相關(guān)，GLUT1陽(yáng)性可作為NSCLC惡性侵襲的標(biāo)記物。Sasaki等[53]發(fā)現(xiàn)GLUT1在NSCLC組織中的表達(dá)與KRAS基因突變有關(guān)，GLUT1蛋白的過(guò)表達(dá)與NSCLC的侵襲表型相關(guān)，GLUT1陽(yáng)性的NSCLC患者預(yù)后明顯差于GLUT1正常表達(dá)者。Kaira等[54]對(duì)147例原發(fā)性NSCLC組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)GLUT1和HIF-1在未分化原發(fā)性NSCLC中的表達(dá)明顯高于高分化組和低分化組。上述研究表明GLUT1的表達(dá)與NSCLC細(xì)胞的惡性增殖和侵襲轉(zhuǎn)移性能密切相關(guān)，侵襲性強(qiáng)、生長(zhǎng)旺盛的NSCLC細(xì)胞常伴有葡萄糖代謝增加。

3.3 GLUT1在腫瘤診斷及治療中的應(yīng)用 如今GLUT1已被普遍認(rèn)為是細(xì)胞惡性病變的早期標(biāo)志，可用作早期癌前病變的診斷依據(jù)。大量研究[55]表明GLUT1的高表達(dá)與癌前病變發(fā)展無(wú)相關(guān)性，但與腫瘤進(jìn)展、分化以及患者預(yù)后及生存率存在一定關(guān)聯(lián)。在相關(guān)腫瘤治療方面，研究普遍認(rèn)為利用GLUT1腫瘤高表達(dá)的特點(diǎn)，一方面可應(yīng)用化療藥物結(jié)合葡萄糖，通過(guò)GLUT1高效轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)提高藥物攝取效率，達(dá)到對(duì)腫瘤細(xì)胞的有效殺傷；另一方面也可通過(guò)直接阻斷GLUT1在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，降低細(xì)胞的能量代謝效率而發(fā)揮抑癌功效。Subbarayan等[56]發(fā)現(xiàn)，一氧化氮可通過(guò)與氧基團(tuán)結(jié)合形成亞硝基蛋白，損傷DNA，而目前獲得的亞硝基乙酰青霉胺（S-nitroso-N-acetyl-penicillamine, SNAP）并不能直接靶向腫瘤細(xì)胞，但如將其與葡萄糖結(jié)合形成2-gluSNAP復(fù)合物，則能大大提高其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。在GLUT1相關(guān)分子抑制劑探索方面，Wardell等[57]發(fā)現(xiàn)使用組蛋白脫乙酰基酶抑制劑（histone deacetylase inhibitors, HDACIs）可靶向抑制骨髓瘤細(xì)胞中GLUT1介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，通過(guò)改變碳源攝取途徑建立不利于腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)存活的能量代謝模式提高療效。Cao等[58]研究表明，聯(lián)合GLUT抑制劑根皮素和化療藥物柔毛霉素可有效提高癌細(xì)胞的化療敏感度，降低抗藥性。Lemoine等[59]應(yīng)用泛脫乙酰基酶（pandeacetylase, DAC）抑制劑LBH589作用霍杰金淋巴瘤細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)其能夠通過(guò)下調(diào)HIF-1及下游靶基因GLUT1與VEGF的表達(dá)以有效殺傷癌細(xì)胞，有望將LBH589聯(lián)合mTOR抑制劑治療此類(lèi)腫瘤患者；同時(shí)LBH589也可參與矯正GLUT1相關(guān)的FDG-PET臨床影像診斷。

在基因治療方面較多研究選擇以GLUT1上游轉(zhuǎn)錄因子作為靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)。有研究[60]表明應(yīng)用siRNA技術(shù)沉默U251、U87和U373神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的HIF-1后，GLUT1和VEGF蛋白表達(dá)水平明顯下降；相應(yīng)裸鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中siRNA治療組比對(duì)照組的腫瘤體積減小了約50%。

4 問(wèn)題與展望

腫瘤生長(zhǎng)不一致可導(dǎo)致腫瘤血管功能和結(jié)構(gòu)異常，致使腫瘤組織中出現(xiàn)區(qū)域性急性缺氧和慢性缺氧，引起腫瘤細(xì)胞的基因及蛋白質(zhì)表達(dá)發(fā)生改變，發(fā)生細(xì)胞生長(zhǎng)受限和死亡；同時(shí)，低氧也可誘導(dǎo)新生血管、增強(qiáng)糖酵解、抑制凋亡、激活生長(zhǎng)因子。葡萄糖的攝取和糖酵解的增強(qiáng)造成腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、侵襲轉(zhuǎn)移和對(duì)放化療等治療的抵抗，使目前的治療方法難以達(dá)到理想的效果，為腫瘤的治療帶來(lái)了難題，也提供了新的切入點(diǎn)。目前FDG-PET顯像、氧電極應(yīng)用和腫瘤內(nèi)源性缺氧標(biāo)志物的檢測(cè)已經(jīng)為腫瘤的早期診斷、治療前后效果的評(píng)估和預(yù)后的判斷提供了新的方法。然而，盡管有氧糖酵解是腫瘤最明顯的能量代謝特征，仍存在一部分腫瘤細(xì)胞無(wú)法用FDG-PET成像即“PET陰性”腫瘤。是否此類(lèi)腫瘤細(xì)胞并非依賴(lài)糖代謝，而是依靠其它形式的生物能量還有待探索。目前HIF-1和GLUT1對(duì)糖酵解的調(diào)控機(jī)制尚不完全清楚，但隨著對(duì)HIF-1和GLUT1與NSCLC相關(guān)研究的深入，HIF-1和GLUT1有望成為NSCLC治療的新靶點(diǎn)。