張生燕， 王 贊， 江新梅

僵人綜合征(stiff person syndrome，SPS)是一種少見疾病，僅有少數(shù)病例報告SPS伴發(fā)乳腺癌、結(jié)腸癌、霍奇金淋巴瘤、小細胞肺癌、咽癌、縱隔腫瘤、腎癌或胸腺瘤。我們報道1例伴發(fā)胸腺瘤的SPS。

1 臨床資料

患者，男，56歲，因雙下肢無力僵硬10個月，間斷性全身僵硬6個月，上述癥狀加重10余天于2011年4月14日入院?；颊哂?010年6月22日與家人生氣后出現(xiàn)左下肢無力，行走拖地。29日出現(xiàn)右下肢無力，伴大汗及臀以下皮膚瘙癢。7月6日出現(xiàn)雙下肢僵直不能自主彎曲，被動彎曲后抖動。16日肺CT發(fā)現(xiàn)胸腺瘤。21日出現(xiàn)腰部僵硬，束帶感(20d后消失)。24日出現(xiàn)雙眼瞼下垂，無晨輕幕重，疲勞試驗陽性，新斯的明試驗可疑陽性;口服氯硝西泮(1mg/d)2d，靜點丙種球蛋白(24g/d)5d，僵硬稍有緩解。9月20日行胸腺瘤切除術(shù)，未行放療，術(shù)后眼瞼下垂消失出院。30日出現(xiàn)雙下肢僵硬加重，逐漸累及頸部、脊旁肌，并出現(xiàn)間斷性全身僵硬。意外的聲音、觸摸及情緒低落可誘發(fā)，也可自發(fā)僵硬、疼痛，睡眠時緩解或消失。2011年4月4日出現(xiàn)全身僵硬加重，呈持續(xù)性，不能站、坐。病程中有睡眠障礙，一過性飲水嗆咳和尿便障礙。既往:10個月前被銹釘擦破皮。無家族史。查體:痛苦表情，神清語明，顱神經(jīng)無異常。軀干活動明顯受限(不能站、坐)，胸腹部肌肉強直僵硬，觸摸可誘發(fā)腹肌痙攣，腰椎過度前突。雙上肢肌力5級，雙下肢僵硬緩解時肌力3級，四肢肌張力增高，腱反射亢進，病理征陰性，感覺無異常。輔助檢查:肺CT(2010年7月16日):前中上縱隔占位性病變，考慮胸腺瘤可能性大。病理活檢報告:B2型胸腺瘤(7.5cm×6cm×4cm)，鏡下包膜不完整。頭、頸、胸、腰椎MRI及腰穿檢查無明顯異常。肌電圖未見明顯異常。谷氨酸脫氫酶(GAD)抗體(2011年8月17日):陰性，癌胚抗原(CEA):4.86ng/L，空腹血糖及甲功正常。診斷為僵人綜合征、胸腺瘤術(shù)后，給予氯硝安定(6mg/d逐漸加量至出院時用12mg/d)、巴氯芬(10mg/d)，同時用氯唑沙宗、黛力新輔助治療，用藥3d后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，1個月后患者可拄拐行走。

2 討論

SPS是一種罕見的自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以進行性肌肉強直或僵硬為特征，均明顯地影響脊柱和下肢，常與其他自身免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)。Brown等［1］的診斷標(biāo)準:(1)體軸肌僵硬并強直(肢體近端肌也可受累);(2)異常的體軸姿勢(常為過度的腰脊柱前凸);(3)突然并發(fā)的痙攣，可由隨意運動、情緒煩亂或未意料到的聽覺及體感刺激引起;(4)無腦干、錐體束、錐體外系及下運動神經(jīng)元體征，無認知功能受損;(5)至少在1條體軸肌出現(xiàn)持續(xù)的運動單位活動(本例肌電圖檢查未發(fā)現(xiàn)持續(xù)性運動單位電活動，可能與檢查時無明顯SPS癥狀及長期服用肌肉松弛劑有關(guān));(6)苯二氮卓類藥物療效迅速、顯著。本例基本符合以上診斷標(biāo)準。

SPS病因和發(fā)病機制未完全清楚，目前主要傾向以下3種機制:(1)純粹的自身免疫性病變，60% ～70%SPS患者體內(nèi)含有GAD，使γ氨基丁酸(GABA)合成減少或功能障礙而導(dǎo)致脊髓運動神經(jīng)元抑制作用減輕，通常伴有其他自身免疫性疾病，主要是I型糖尿病和自身免疫性甲狀腺疾病;(2)SPS是副腫瘤綜合征的一種表現(xiàn)，發(fā)生在5% ～10%SPS的患者［2］，其特點是抗amphiphysin抗體(可調(diào)節(jié)軸突膜上GABAA受體密度)通常與乳腺癌和非小細胞肺癌相關(guān);(3)特發(fā)性的病變，沒有檢測到抗體。SPS伴發(fā)胸腺瘤的發(fā)病機制由Tanaka等［3］報道的1例胸腺瘤組織病理類型為B1，流式細胞儀檢測發(fā)現(xiàn)CD4+和CD8+陽性淋巴細胞占總淋巴細胞數(shù)的比率高達61%推斷可能與增殖的胸腺上皮細胞誘導(dǎo)T淋巴細胞致敏有關(guān)，即胸腺瘤內(nèi)上皮細胞和淋巴細胞異常作用產(chǎn)生自身反應(yīng)性T細胞，離開胸腺瘤至外周器官，與自身反應(yīng)B細胞發(fā)生相互作用，產(chǎn)生大量抗GAD抗體，從而導(dǎo)致SPS發(fā)病(本例GAD陰性可能與發(fā)病早期抗體滴度較低有關(guān))。

鑒別診斷:神經(jīng)源性肌強直(Isaac綜合征)為周圍神經(jīng)興奮性增高所致，并非中樞神經(jīng)異常，臨床表現(xiàn)為肌纖維顫搐和肌肉收縮后松弛延遲、多汗及肌肥大，睡眠時癥狀仍不消失，肌電圖示纖顫、肌纖維顫搐樣發(fā)放和長時間重復(fù)放電等神經(jīng)興奮性增高的表現(xiàn)，為持續(xù)性運動單位電活動［4］;血清及腦脊液中可檢測到鉀通道抗體;苯妥英鈉治療有效而對SPS無效，氯硝西泮治療無效而對SPS療效較好［4～6］;可伴發(fā)重癥肌無力(MG)和胸腺瘤［7］。破傷風(fēng)由破傷風(fēng)桿菌分泌外毒素引起全身肌肉痙攣強直，典型癥狀是角弓反張、牙關(guān)緊閉，外界刺激引發(fā)的陣發(fā)性強烈痙攣較明顯，多為急性起病，入睡后肌肉不松弛。SPS多緩慢起病，無典型角弓反張及牙關(guān)緊閉，痙攣間歇期肌電圖正常，睡眠或地西泮靜脈注射能完全抑制復(fù)合肌肉動作電位有助于鑒別。心理障礙因GABA機制和許多精神疾病的發(fā)病機制類似，SPS會因情緒變化而加重，用手摸SPS患者病情加重而在心理障礙者極少見，心理障礙者隨境轉(zhuǎn)移多見而SPS不見。

SPS伴發(fā)胸腺瘤極為少見，到2010年國外文獻報道8例，其中7例胸腺瘤切除術(shù)有效［2］;國內(nèi)文獻報道3例，2例安定和胸腺切除術(shù)有效。本例為SPS后出現(xiàn)可疑MG(眼瞼下垂，雙眼疲勞試驗陽性，新斯的明試驗可疑陽性，無晨輕幕重，RNS未見明顯異常)并發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，且胸腺瘤切除后SPS癥狀加重，可能由于手術(shù)切除并不能解除誘發(fā)SPS的因素，雖然胸腺切除可以去除參與激發(fā)自體免疫的特異性抗原、致敏T細胞、調(diào)節(jié)免疫的細胞因子以及分泌抗體的B細胞，但術(shù)前體內(nèi)的免疫紊亂并不能隨著胸腺瘤切除手術(shù)而消失，甚至因手術(shù)過程中淋巴細胞的外溢而加重;也可能由于異位胸腺不能全部切除。另外本例CEA稍高，不能除外副腫瘤性SPS，且SPS可早于腫瘤出現(xiàn)。臨床表現(xiàn)與自身免疫性SPS相似，但癥狀相對較輕，通常GAD抗體陰性或水平較低而伴有抗amphiphysin抗體，且較少伴有其他自身免疫疾病或自身抗體［5］。但除胸腺瘤外，伴其他腫瘤所致的副腫瘤綜合征很少造成MG樣表現(xiàn)［8］。

［1］Brown P，Masden CD.The stiff man and stiff man plus syndromes［J］.JNeurol，1999，246:648-652.

［2］Dupond JL，Essalmi L，Gil H，etal.Rituximab treatmentof stiff-person syndrome in a patient with thymoma［J］.JClin Neurosci，2010，17(3):389-391.

［3］TanakaⅡ，Matsumura A，Okumura M，etal.stiffman syndrome with thymoma［J］.JAnn Thorac Surg，2005，80:739-741.

［4］Maddison P.Neuromyotonia［J］.Clin Neurophysiol，2006，117:2118-2127.

［5］Duddy ME，Baker MR.Stiff person syndrome［J］.Front Neurol Neurosci，2009，26:147-165.

［6］許賢豪.僵人綜合征［M］.神經(jīng)免疫學(xué).武漢:湖北科學(xué)技術(shù)出版社，2000.176-183.

［7］Fukushima K，Sato T，Mitsuhashi S，etal.Issacs’syndrome associated with myasthenia gravis，showing remission after cytoreductive surgery of pleural recurrence of thymoma［J］.Neuromuscul Disord，2006，16:763-765.

［8］Skeie GO，Romi F.Paraneoplastic myasthenia gravis:immunological and clinical aspects［J］.Eur JNeurol，2008，15:1029-1033.