高旭青 忻耀杰

喉白斑是指喉黏膜上皮增生和過度角化所發(fā)生的白色斑塊疾病,好發(fā)于聲帶,臨床以聲音嘶啞為主要表現,為喉癌前病變的一種。根據其主要癥狀,屬于中醫(yī)“慢喉瘖”、“積證”、“喉瘤”范疇。近年來,中西醫(yī)對喉白斑的研究取得一定成果,現就其病因病機綜述如下:

1 中醫(yī)病因病機

中醫(yī)認為喉白斑病性多屬虛實夾雜,病位在肺,與腎、脾胃、肝等臟關系密切,在病機方面存在不同觀點。

1.1 肺腎陰虛,虛火上炎

喉為主要發(fā)聲器官,亦為呼吸器官,與肺腎關系密切?！吨貥怯耔€》云:“自喉嚨以下為六臟,喉應天氣乃肺之系也”,故喉發(fā)聲的功能有賴于肺氣充盈。同時,喉發(fā)聲依賴于腎精的充盛?！毒霸廊珪吩?“肺病則奪氣,此氣乃聲音之戶也,腎藏精,精化氣,陰虛則無氣,此腎為聲音之根也”,即聲音出于肺而根于腎。在五臟關系上,肺與腎金水相生,陰虛日久,不能制陽,則虛火上炎,致金破不鳴?！动冡t(yī)大全》曰:“腎水不能潮潤咽喉,故其病也”?！读_氏會約醫(yī)鏡》亦曰“腎陰一足,則水能制火,而肺以安,庶金清而亮矣”,故臨床多用養(yǎng)陰清熱法治療喉白斑。李朝暉等采用養(yǎng)陰清熱、滲濕化痰之法(用藥:玄參、天冬、南沙參、麥冬、生地、浙貝、炒黃柏各8g,百合15g,桔梗5g,炙僵蠶6g,生薏仁18g,瓜蔞15g),作為12例喉白斑患者術后鞏固治療,隨訪3年,11例未見復發(fā)。

1.2 肺腎陽虛,不能制邪

《靈樞·百病始生篇》說:“壯人無積,虛則有之”。李中梓《醫(yī)宗必讀》云:“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之”。王輝將辨病與辨證相結合,認為喉白斑病的病理變化為上皮角化,當從積證論治,喉白斑的病因病機為正氣虧虛,瘀毒互結,郁積內留,治療喉白斑當以扶助陽氣為主。治法在溫補肺腎基礎上,采取瘀者通之,堅者削之,結者散之。臨床用藥多投以熟附片、肉桂。郭毅也認為慢喉瘖標在肺,本在腎,是由于腎陽虛,溫煦失司,寒凝血瘀而致,臨床用溫腎活血法治療慢喉瘖,頗有療效。

1.3 肺胃失和,痰熱壅滯

《重樓玉鑰》云:“喉主天氣,屬肺金,其變動為燥,燥則塞而閉。咽主地氣,屬脾土,其變動為濕,濕則腫而脹,皆火郁上焦,致痰涎氣血結聚于咽喉”。《百代醫(yī)宗·卷之一·失聲喑啞不同論》說:“人病失聲喑啞其疾由何而致？曰:痰火上升而塞于肺孔,故至于失聲也?！被鹫咛抵?痰者火之標,故喉白斑患者多見咽干、咽喉灼熱梗阻感。林悅鴻采用清熱化痰,解郁開音方法治療喉白斑,方用半夏厚樸湯加減,臨床治療有效。莊佩耘等研究發(fā)現,予以8例聲帶白斑同時合并返流性喉炎的患者6～8周的質子泵抑制劑治療后,8例患者聲帶白斑完全消失,隨診3～5個月未見聲帶白斑復發(fā)。而中醫(yī)認為返流性喉炎是由于胃氣上逆所致,故治療候瘖當重視調理肺胃氣機。

1.4 肝氣郁結,氣滯血瘀

《臨證指南醫(yī)案》云:“有肺金燥甚木火上炎,咽干喉痹而喑者”。 《羅氏會約醫(yī)鏡·雜癥·論聲喑》亦曰:“聲喑之癥……暴怒氣逆之奪,傷其肝也?！敝斓はJ為氣有余便是火。肝氣郁結最易化火傷陰,木火刑金則致咽喉失于濡養(yǎng)。許慧賢 認為聲音主要依靠聲帶振動,西醫(yī)學中韌帶、關節(jié)皆屬中醫(yī)筋的范疇,而肝主筋,依賴于肝血滋養(yǎng);此外,足厥陰肝經循行于咽喉,肝氣郁結,氣滯則血瘀,筋失濡養(yǎng)而發(fā)為瘖病。臨床用藥以薄荷、柴胡、芍藥、木蝴蝶、桔梗等疏肝理氣、散結開音。彭桂 等進行喉癌病前病變氣滯血疥證與喉癌前病變的表達相關性研究,結果表明喉癌前病變中氣滯血瘀證的惡變趨勢較高。

1.5 痰於互結,痹阻聲門

《張氏醫(yī)通·卷四》說:“肥人痰濕壅滯,氣道不通而聲喑”。《紅爐點雪·卷二》曰:“若因邪郁痰壅……則其聲啞嘎?！薄鹅`樞·邪氣臟腑病形》:“心脈……澀則為喑?！?血瘀痰濕可以阻于肺經而致瘖,也可因他臟功能異常而致瘖。鄭昌雄 等以化痰散瘀為主治療治療喉白斑7例,用藥:夏枯草、白花蛇舌草、生薏仁、杜紅花、炙僵蠶、天冬、麥冬、白桔梗、生甘草,治療3～10月后均受到良好的效果。認為喉白斑病機在于痰於互結。張群等以二陳湯合桃仁四物湯方化痰祛瘀治療慢喉瘖90例,臨床總有效率為92.2%。

2 西醫(yī)病因和發(fā)病機理

西醫(yī)學認為喉白斑發(fā)病可能與性別、年齡、吸煙、用聲不當、慢性喉炎以及維生素缺乏有關。喉白斑的基本病理變化是喉粘膜上皮增生,并有不全角化。目前通過對喉癌前病變和喉鱗癌組織研究,認為喉白斑發(fā)病可能與一些調控基因蛋白和信號分子有關。

2.1 熱休克蛋白HSP70

HSP70主要生物學功能是由原核或真核細胞在高溫或應激情況下產生,保護細胞生命活動必需的蛋白質以維持細胞的生存。因其在體內可與多種蛋白形成復合體,陪伴蛋白分子在細胞內轉運、跨膜,參與蛋白質的折疊與伸展、多聚復合體的組裝,發(fā)揮其調節(jié)靶蛋白的作用,但又不改變靶蛋白的結構,故熱休克蛋白又被稱作“分子伴侶”。作為分子伴侶可以與癌基因或抑癌基因蛋白作用,參與腫瘤的發(fā)生、增殖分化及抗腫瘤免疫 。楊田田等應用免疫組織化學法檢測6例聲帶白斑(聲帶白斑組)、6例喉乳頭狀瘤(喉乳頭狀瘤組)和7例聲帶息肉(對照組)的組織標本中熱休克蛋白70(H SP70)及其上游調控因子HSF1的表達。結果發(fā)現 HSP70和H SF1蛋白在聲帶白斑在所有組織中表達最高。鄒華等應用免疫組織化學方法,檢測39例喉鱗癌石蠟標本的HSP70水平,癌旁正常組織為對照。結果有28例喉癌HSP70陽性(71.8%),HSP70在癌組織中的表達與癌旁正常組織中的表達差異有顯著性,且HSP70與喉癌的臨床分期、頸淋巴結轉移及預后密切相關。因此,HSP70可能與喉白斑發(fā)病,并向喉癌轉化有關。

2.2 Notch1蛋白

Notch 1蛋白是Notch 基因信號通路中重要的跨膜蛋白,Notch信號的紊亂不僅能夠直接引起腫瘤的發(fā)生,而且可通過與其他多條信號通路的交互作用,以直接或間接的方式最終誘導腫瘤形成 。徐成志等采用免疫組化Envision 二步法檢測62例喉癌標本中Notch 1的表達,同時選取15例不典型增生、10例聲帶白斑、10例聲帶息肉標本作對照,結合患者臨床病理資料分別進行分析。結果62例喉癌組織中Notch 1蛋白高表達率61.3%(38/ 62),低表達38.7%(24/62),在不典型增生中高表達為13.3%(2/ 15),聲帶白斑中高表達為10.0%(1/10),聲帶息肉中無高表達,其高表達率與不典型增生、聲帶白斑及聲帶息肉相比差異均有統計學意義(P<0.01)。通過對Notch 1的調控,可能成為喉白斑治療的新靶點。

2.3 Survivin蛋白

Survivin是凋亡抑制蛋白(Inhibitorofapoptosis,IAP)家族的新成員,是目前發(fā)現最強的凋亡抑制因子,Survivin功能復雜,具有抑制細胞凋亡,促進細胞轉化并且參與細胞的有絲分裂、血管的生成和腫瘤細胞耐藥性的產生等作用。潘兆虎等采用免疫組織化學方法對22例喉白斑組織及12例聲帶息肉組織的Survivin及Caspase-3蛋白表達進行檢測。結果表明喉白斑和聲帶息肉組織中Survivin的表達陽性率分別為68.1% 和8.3%(P<0.01),Caspase-3表達陽性率為63.6% 和91.6%(P>0.05),認為Survivin 在喉白斑發(fā)生中可能起著一定作用。王吉喆等采用免疫組織化學SP法檢測64例喉鱗狀細胞癌(LSCC)、28例正常喉黏膜及20例喉良性病變組織中的Survivin蛋白的表達,結果64例LSCC 組織中,Survivin 蛋白表達陽性43例,28例正常喉黏膜和20例喉良性病變中分別表達1例和2例。Survivin 蛋白在聲門上型LSCC 中表達32例,提示Survivin 在LSCC 的演變過程中起重要作用。謝洪等也研究證實了Survivin 蛋白在喉癌組織中過度表達參與了喉癌的形成,對喉癌的癌前病變發(fā)展成惡性腫瘤的潛在可能性有預測作用。李大偉等研究證實了Survivin陽性表達率與喉鱗癌臨床分期、病理分級、淋巴結轉移有關。

2.4 HPV16E7蛋白

HPV為人乳頭瘤病毒,能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖,HPV 感染與人類腫瘤的發(fā)生密切相關,其中HPV-16為黏膜高危型。而E7則為增殖性HPV 的主要轉換蛋白 。葉青等用免疫組織化學檢測喉鱗狀細胞癌組織82例,非癌組織39例(聲帶息肉27例,距腫瘤>1.0cm 的癌周正常組織12例),癌前病變(聲帶白斑)26例,分析喉鱗癌組織中3種蛋白表達情況與臨床分期、病理分級的相關性。結果表明喉鱗癌組織中,HPV16蛋白及E6、E7蛋白的陽性率明顯高于癌前病變組織(P<0.05或0.01),后者高于非癌組織(P<0.05或0.01)。認為HPV16感染后其早期區(qū)基因E7的表達可能是誘發(fā)喉癌的因素之一,應用免疫學方法抑制E7蛋白的表達對于喉癌的治療有積極的意義。李善玉等對42例喉癌及26例聲帶息肉患者病理檢查分析,結果HPV16型E7蛋白陽性率在42例喉癌組織中為78.6%,26例聲帶息肉中為3.8%,表明HPV16型E7蛋白在喉癌的發(fā)生過程中具有重要作用,是其發(fā)生癌變的重要因素之一。

2.5 神經酰胺

神經鞘脂(sphingolipid)是生物膜脂質類的一個家族,它在調節(jié)脂質雙分子層的流動性和亞結構域方面發(fā)揮著重要作用。神經酰胺(ceramide)作為神經鞘脂代謝的核心分子由脂肪酸和鞘氨醇通過酰胺鍵連接而成,不僅參與生物膜的構成,而且發(fā)揮第二信使的作用。神經酰胺主要是通過調節(jié)磷酸酶和激酶等特異性靶蛋白構成的多種信號傳導通路,例如AKT、磷脂酶D、蛋白激酶C(PKC)和絲裂原活性蛋白激酶(MAPKs),介導腫瘤細胞生長、分化、衰老和凋亡。袁雅生等回顧分析178例聲帶白斑的病例,找出相應的石蠟塊中轉化為喉癌的31例。采用流式細胞儀技術和免疫組化法分析這31例的喉正常黏膜標本(取自喉癌旁的正常組織)、癌前病變時的標本和喉癌組織標本中DNA倍體情況及神經酰胺的表達情況。結果31例喉正常黏膜標本均為DNA 二倍體;31個聲帶白斑標本中3個為DNA二倍體,28個為DNA 異倍體;31個喉癌標本均為DNA 異倍體。31例患者的喉正常黏膜、聲帶白斑、喉癌標本中神經酰胺的表達依次減少,且二倍體細胞內神經酰胺的陽性表達數明顯高于異倍體細胞內,喉組織癌前病變向喉癌轉化過程中,神經酰胺起到非常重要的作用。認為誘導凋亡的第二信使神經酰胺逐漸減少可能是喉組織癌變過程中的關鍵因素之一。

2.6 一氧化氮(NO)

NO是一種新型的生物細胞信使分子和效應分子,由誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的基因在各種有效因素的刺激下大量表達,合成蛋白后再催化NO 的產生而對腫瘤產生影響 。杜曉東等采用逆轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)技術檢測40例喉癌及12例喉咽癌(喉癌喉咽癌組)、50例癌旁組織(癌旁組)、12例良性腫瘤(良性腫瘤組)及7例正常喉黏膜(正常喉黏膜組)組織中iNOS mRNA 的表達。結果喉癌喉咽癌組陽性表達率為78.85%,與正常喉黏膜組(0%)和癌旁組(20.00%)比較,差異有極顯著性意義(P<0.01);與良性腫瘤組(41.67%)比較,差異亦有顯著性意義,提示NO在喉癌病變中有重要作用。王瑩等通過檢測誘導型一氧化氮合酶(iNOS)在45例喉癌和20例聲帶息肉組織中的表達,發(fā)現喉癌組織中iNOS的表達較聲帶息肉組顯著增加(P<0.05),iNOS表達與瘤內和瘤周淋巴管密度、微血管密度、淋巴結轉移、TNM臨床分期、淋巴管侵潤有關(P<0.05)。認為喉癌組織中iNOS過表達能夠促進喉癌淋巴管生成和血管生成。檢測iNOS表達可成為判斷喉癌預后新的生物學指標。

3 小結

目前從分子水平預防和治療喉白斑還不易實現,西醫(yī)治療喉白斑主要方法是手術。但是手術后易復發(fā),且反復手術可能刺激喉白斑癌變,殷國華曾報道1例聲帶白斑,反復手術治療10年,由聲帶白斑,變成鱗狀細胞癌,白斑病灶由孤立性轉至彌漫性,范圍不斷擴大。

目前中醫(yī)治療喉白斑臨床療效好,復發(fā)率低,中醫(yī)辨證論治為喉白斑患者提供個體化治療方案,未來應當加強中醫(yī)中藥治療喉白斑的藥理研究,為治療喉白斑和預防喉白斑癌變提供新方法。

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