李蓉蓉，宋小駿，倪江洪，周曉東

(中國人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥品科，江蘇 南京 210002)

藥源性肝損傷(drug－induced liver injury，DILI)是指在治療過程中由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害，或肝臟對藥物及其代謝物過敏反應(yīng)所致疾病。根據(jù)國際DILl分型標(biāo)準(zhǔn)，可將DILl分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。近年來DILI的發(fā)生率增加。在美國DILI可占所有住院黃疽患者的2% ～5%，占急性肝炎住院患者的10%。DILI是急性肝功能衰竭的最主要原因[1]。現(xiàn)將臨床藥師參與1例DILI病例藥學(xué)服務(wù)實(shí)踐介紹如下。

1 病例資料

1.1 既往病史

患者，女，35歲，因車禍多發(fā)傷，左側(cè)顱骨及左側(cè)肋骨骨折，入住某市中心醫(yī)院。住院過程中為控制精神癥狀，曾較大劑量運(yùn)用氯丙嗪、苯妥英鈉等藥物;同時(shí)為控制感染使用了多種抗菌藥物，如頭孢他啶、左氧氟沙星等。住院1個月后病情平穩(wěn)出院?；颊叱鲈? d后，出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，尿黃，且癥狀加重，伴飲食不振、腹脹、便次增多、便稀溏，無發(fā)熱、腹痛、消瘦、黑便、血便等不適。因癥狀無改善，患者再次入住該醫(yī)院。住院后查肝功能示總膽紅素(TBil)413 μmol/L(正常值為 5.1 ～17.0 μmol/L)，直接膽紅素(DBil)325.3 μmol/L(正常值為 1.7 ～5.1 μmol/L)，總蛋白(TP)87.3 g/L(正常值為 64 ～83 g/L)，球蛋白(Alb)38.3 g/L(25～35 g/L)，天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)126 U/L(正常值為2～50 U/L)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)118 U/L(正常值為2～50 U/L)，堿性磷酸酶(ALP)321 U/L(正常值為50～172 U/L)，谷酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)736 U/L(正常值小于50 U/L);甲、乙、丙、戊型肝炎標(biāo)志物均陰性;血沉32 mm/h(正常值為0～20 mm/h);血常規(guī)未見明顯異常;抗線粒體抗體陰性，ENA抗體譜及抗核抗體譜陰性;腫瘤標(biāo)記物未見異常;上腹部CT未見明顯病變。住院期間給予保肝退黃治療，治療后肝功能有所好轉(zhuǎn)。復(fù)查顯示TBil 374.8 μmol/L，DBil 301.2 μmol/L，TP 61.0 g/L，Alb 38.8 g/L，AST 76 U/L，ALT 92 U/L，ALP 321 U/L，GGT 382 U/L。因仍有皮膚鞏膜黃染，患者要求轉(zhuǎn)入我院進(jìn)一步治療。門診以阻塞性黃疸收入我院消化科。

1.2 入院病史

病程中患者精神、飲食欠佳，睡眠尚可，大便如前所述，小便正常，體重?zé)o明顯變化。既往無慢性病史，無肝臟病史，無飲酒史，無輸血史，對磺胺藥過敏。生命體征平穩(wěn)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，皮膚鞏膜黃染，心肺檢查未見明顯異常。肝區(qū)有輕微叩痛，其余未見腹部異常，無膽管梗阻。

2 藥師參與診斷治療過程

2.1 診斷

該病例完全符合我國DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。患者初次服藥后出現(xiàn)肝損的潛伏期小于5 d，停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞損害的潛伏期不大于15 d，出現(xiàn)膽汁淤積性肝損害的潛伏期不大于30 d，停藥后肝功能異常指標(biāo)有所恢復(fù)。排除其他疾病或疾病所致肝損害，患者既往無慢性病史、無肝臟病史、無飲酒史、無輸血史，用藥后才出現(xiàn)上述情況;并結(jié)合患者的體格檢查，在臨床上DILI的首發(fā)癥狀有乏力、腹痛、黃疸、腹脹、發(fā)熱、肝酶升高、尿黃、納差、惡心、瘙癢、腹瀉等。本病例就診時(shí)出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，尿黃，且癥狀加重，伴飲食不振、腹脹、便次增多、便稀溏等不適。DILI的生化檢查明顯不同于其他肝病，主要表現(xiàn)在酶學(xué)改變和膽紅素排泄障礙，而且肝臟酶學(xué)與膽紅素呈正相關(guān)，與腎功能呈負(fù)相關(guān)。結(jié)合醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，診斷為由藥物引起肝臟損傷，屬于膽汁郁積性肝炎無膽梗阻，屬小膽管炎型。藥師仔細(xì)查看了患者住院期間曾經(jīng)使用過的藥物，其中的苯妥英鈉、氯丙嗪、頭孢他啶和左氧氟沙星均可引起膽汁淤積性黃疸。

2.2 治療

醫(yī)師采取了保肝、退黃、降酶治療原則，其中保肝降酶治療的藥物有還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿和硫普羅寧，同時(shí)補(bǔ)充維生素C、維生素K1、復(fù)合維生素B。因患者膽汁淤積明顯，給予腺苷蛋氨酸注射劑和熊去氧膽酸口服退黃治療。1周后患者的各項(xiàng)指標(biāo)雖略有下降，但治療效果有限。鑒于患者肝損害嚴(yán)重，膽淤明顯，結(jié)合DILI“越早控制，肝損傷越小”的治療原則，決定給予白蛋白置換治療。血漿白蛋白置換后肝功能改善明顯，各項(xiàng)生化指標(biāo)顯示 GGT 200 U/L，ALP 162 U/L，TBil 113.1 μmol/L，DBil 98.00 μmol/L，ALT 64 U/L，AST 38 U/L。鑒于患者白蛋白血漿置換后，各項(xiàng)指標(biāo)下降都很明顯，決定觀察幾天各項(xiàng)生化指標(biāo)是否反跳考慮是否再次給予血漿蛋白置換。這期間繼續(xù)給予保肝、退黃、降酶治療。此時(shí)藥師認(rèn)為聯(lián)合用藥過多，肝臟是人體重要的代謝器官，正常情況下參與機(jī)體的蛋白質(zhì)、脂肪、葡萄糖的代謝，但同時(shí)肝臟又是人體主要的解毒器官，服用的各種藥物也通過肝臟進(jìn)行代謝，那么任何藥物都會增加肝臟的負(fù)擔(dān)，甚至引起肝臟損害。因此，在治療肝病過程中，即使是保肝藥，用藥種類過多，劑量過大，時(shí)間過長，都會加重肝臟的負(fù)擔(dān)。應(yīng)避免雜亂用藥，對肝臟帶來不必要的負(fù)擔(dān)和損傷。查閱的相關(guān)資料顯示，對于DILI患者，一般單用藥物的效果和聯(lián)合用藥的效果比較，差異并不顯著。減少藥物的品種，既節(jié)約了患者的治療成本，也減少了多藥合用可能引發(fā)的隱性或顯性的不良反應(yīng)。

患者屬于膽汁淤積型伴ALT升高型肝損傷，對藥物的效果以及患者現(xiàn)狀進(jìn)行分析后，藥師建議減少護(hù)肝、退黃藥物的種類，根據(jù)個體化用藥原則，建議該患者選用異甘草酸鎂注射劑和熊去氧膽酸，分別給予靜脈滴注及口服。異甘草酸鎂[3]有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜、改善膽紅素代謝、抗肝纖維化等作用;能抑制肝臟對皮質(zhì)激素的還原代謝，從而使類固醇激素的作用增強(qiáng)，顯示出抗炎作用，但無皮質(zhì)激素樣的不良反應(yīng)。異甘草酸鎂控制肝臟炎癥、降酶、退黃作用可靠，且價(jià)格低廉，值得臨床推廣應(yīng)用。因患者無膽梗阻，屬小膽管炎性膽汁淤積且GGT較高，熊去氧膽酸軟膠囊是較好的選擇。它可促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的分泌，減少重吸收;拮抗疏水性膽汁酸的細(xì)胞毒作用，保護(hù)肝細(xì)胞膜;且具有免疫調(diào)節(jié)作用，抑制細(xì)胞凋亡，炎癥抑制作用，清除氧自由基，抗氧化和較好的利膽退黃作用。因患者肝損傷不屬于肝細(xì)胞損傷型，不需要服用促肝細(xì)胞再生藥。醫(yī)生采納了這一建議。1周后患者檢查各項(xiàng)指標(biāo)改善明顯，繼續(xù)觀察1周后，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)趨于正常。出院2個月后隨訪，患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常，黃疸完全消退。

3 討論

3.1 DILI治療方法 [4]

DILI迄今尚缺乏特異的治療方法，處理對策以預(yù)防為主，定期監(jiān)測，早診斷，早治療。一旦發(fā)現(xiàn)，立即停用與肝損害有關(guān)或可疑的藥物，加強(qiáng)支持療法?；颊邞?yīng)臥床休息，給予足夠的熱量和蛋白質(zhì)、維生素等，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維護(hù)重要器官功能，同時(shí)加速藥物的排泄，急性中毒的患者可通過洗胃、導(dǎo)瀉、利尿、血液透析，促進(jìn)體內(nèi)肝毒性藥物的清除;進(jìn)行保肝治療，采用一般保肝藥物、降酶藥對癥治療，有黃疸者要促進(jìn)黃疸消退，急性肝衰竭的治療原則基本上同暴發(fā)型肝炎，對于肝細(xì)胞損傷型促進(jìn)肝細(xì)胞再生和重建非常重要;對少數(shù)特殊類型的DILI，如肉芽腫性肝炎、肝紫癜病，腎上腺皮質(zhì)激素治療有一定療效;在治療DILI的同時(shí)不要忽視原發(fā)病的治療，如結(jié)核患者、腫瘤患者，需長時(shí)間應(yīng)用藥物，一旦出現(xiàn)DILI，要及時(shí)更換肝毒性小的其他藥物。

3.2 治療體會

根據(jù)DILI發(fā)病機(jī)制的不同，分為藥物本身引起的中毒性肝損害和機(jī)體對藥物的變態(tài)或特異質(zhì)反應(yīng)引起的肝損害。前者的損害程度與用藥劑量成正比，同時(shí)伴有多臟器損害。而后者則與機(jī)體的致敏狀態(tài)有關(guān)，臨床上更常見。同一種藥物所致的肝損害可同時(shí)存在上述兩種機(jī)制。

從整個治療過程來看，當(dāng)患者的病情得到控制后，精簡用藥的品種非常重要。因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物均需經(jīng)肝臟代謝后排泄，即使是一些保肝藥物。選藥時(shí)盡量選用對應(yīng)的護(hù)肝藥物，避免重復(fù)用藥引起體內(nèi)藥物的堆積，加重肝臟的負(fù)擔(dān)。

藥物引起的肝損害比較常見，有的甚至很嚴(yán)重。除一些公認(rèn)的肝損害藥物，如抗腫瘤藥、抗結(jié)核藥、解熱鎮(zhèn)痛藥外，尚有一些通常認(rèn)為不良反應(yīng)較小的藥物也可產(chǎn)生肝毒性，尤其是聯(lián)合用藥、肝功能不良者、老年人或長期用藥更易引起肝損傷。因此，在藥物治療中應(yīng)密切監(jiān)測肝臟和肝功能的變化，以減少或避免DILI的發(fā)生。對于DILI的預(yù)防要嚴(yán)格掌握用藥指征，禁止濫用或長期用藥，有過敏史者更應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。

[1]俞愛和，戴 蕓.藥源性肝病[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志，2003，21(2):71－73.

[2]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議(草案)[J].中華消化雜志，2007，27(11):765 －767.

[3]沈效杰，劉宗良.異甘草酸鎂治療慢性重型肝炎的療效觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2007，11(6):71－72.

[4]李安康.藥源性肝損害的預(yù)防和治療[J].海峽藥學(xué)，2007，19(4):92－94.