王立東，崔紀麗

1)鄭州大學第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點開放實驗室鄭州450052 2)新鄉(xiāng)醫(yī)學院癌癥研究中心新鄉(xiāng)453003

轉化醫(yī)學作為一種強調臨床與基礎相結合的新概念，得到了高度關注，轉化醫(yī)學雜志、各種轉化醫(yī)學研究中心也應運而生?；A醫(yī)學研究和臨床應用的關系猶如駿馬和鞭子的關系，前者就像一匹駿馬，后者就像一根鞭子;臨床上發(fā)現(xiàn)的難以解釋的現(xiàn)象和提出的問題就是基礎醫(yī)學研究的目標;臨床實踐過程中不斷“發(fā)現(xiàn)和提出”問題，而基礎研究不停地“回答”這些問題，從而促進醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展和進步，這一過程就是轉化醫(yī)學的核心。盡管“食管癌轉化醫(yī)學研究”這一名詞較早未明確闡述，但過去食管癌研究已有許多典型的轉化醫(yī)學的例子，如90%以上的患者一旦有明顯吞咽困難而就醫(yī)，幾乎均為中晚期，預后極差，5 a生存率僅15%左右。與此相反，早期食管癌患者5 a生存率可達90%以上，但是，早期食管癌患者幾乎無任何特殊臨床癥狀，主動就醫(yī)被確診者幾乎為零［1］。針對這一臨床難題，我國老一代科學家通過高發(fā)區(qū)現(xiàn)場多學科綜合研究，發(fā)明了食管脫落細胞采集器(簡稱拉網(wǎng))，用于大規(guī)模無癥狀人群篩查，發(fā)現(xiàn)了許多早期癌患者［1-2］。作者就食管癌轉化醫(yī)學研究的理解和思考及進展作一簡要討論。

1 生存期

食管癌生存期是評價各種治療效果和檢驗醫(yī)學進步的重要指標之一，也是臨床腫瘤研究者最關心的問題。盡管近年臨床上食管癌治療手段和方法有了快速發(fā)展，包括手術、放療、化療、免疫生物治療和綜合治療以及新輔助化療等治療方案，但是，目前對這些不同的治療手段療效的評價，特別是通過大樣本長時間隨訪研究的報道甚少。更重要的是這些治療方案和方法在臨床上均缺乏統(tǒng)一規(guī)范，甚至在同一醫(yī)院，不同醫(yī)師之間所采取的手術方式、淋巴結清掃的部位和范圍及放化療劑量等也不盡一致，因此，很難建立統(tǒng)一的療效評價標準。許多醫(yī)院都缺乏對患者進行長期生存隨訪。生存期不詳，使這一問題更加復雜，不能及時總結和發(fā)現(xiàn)治療中發(fā)現(xiàn)的新問題。

德國研究者［3］近期對400多例食管癌患者25 a的隨訪發(fā)現(xiàn)，5 a總生存率僅10%;如果按5 a一個時間段進行25 a間的比較，驚奇地發(fā)現(xiàn)在跨度25 a的時間里，盡管治療手段和方法有了很大改進，但5 a生存率并無變化。這一結果引出了一個非常嚴肅的科學問題:過去數(shù)十年，眾多的基礎和臨床研究對提高食管癌患者臨床療效產(chǎn)生的影響和意義是什么?

搜索美國國家醫(yī)學圖書館Pubmed資料庫中“食管癌”相關論文顯示:從1945年首篇食管癌研究論文至2012年4月的近70 a間，已有41 483篇食管癌相關研究論文發(fā)表;以10 a為一時間段劃分為7個階段進行分析發(fā)現(xiàn):與第1個時間段相比，后6個時間段食管癌研究論文分別增加了2倍、5倍、7倍、12倍、18倍和19倍。58%的研究論文發(fā)表在近2個時間段(1995～2012)。另一個顯著變化是基礎研究論文由第1個時間段僅占全部論文的10%升高到第7個時間段的80%。隨著研究經(jīng)費投入增加，論文數(shù)目幾乎以幾何級數(shù)增加，但與此相反，食管癌的發(fā)病率、死亡率和5 a生存率并沒有發(fā)生相應的變化?；A和臨床應用研究的嚴重分離可能是導致這種現(xiàn)象的主要原因之一。很顯然，加強轉化醫(yī)學研究可能是解決這一問題的主要“治療”方法。

作者通過對河南、河北食管癌高發(fā)區(qū)9縣1市近900萬人口進行食管和賁門癌患者入戶隨訪和問卷調查，意外發(fā)現(xiàn)4 000余例術后生存超過10 a、20 a、甚至30 a以上的食管癌和賁門癌患者;更驚奇的是，這些患者中90%以上在初次確診時為中晚期。與采用相似治療，而生存期不足5 a的食管癌患者相比［4］，淋巴結轉移及轉移的數(shù)目是影響生存期的關鍵因素。這一現(xiàn)象提出許多重要的科學問題，如這些患者同樣是中晚期，且治療方法相似，而生存期差異巨大的原因是什么?很顯然，單純從臨床病理變化和常規(guī)治療方法入手難以回答這一問題?；颊咦陨韮仍谝蛩兀茨[瘤細胞的分子改變和遺傳因素可能起重要作用，而闡明或解釋這一現(xiàn)象的分子基礎正是食管癌轉化醫(yī)學研究的重要內容，并將對食管癌治療產(chǎn)生重大影響。

2 淋巴結轉移

淋巴結轉移顯然是影響食管癌生存期的關鍵因素之一。食管癌手術淋巴結清掃徹底與否是影響生存期的重要因素［4］。但是，淋巴結清掃的范圍和數(shù)量尚缺乏統(tǒng)一的認識。因為缺乏術前對轉移淋巴結的正確識別，可能導致盲目切除。隨著淋巴結清掃數(shù)目的增加，無淋巴結轉移的患者生存期明顯降低，提示無轉移患者過度切除淋巴結可能導致免疫系統(tǒng)紊亂，進一步影響生存期。值得重視的是:相同T分期的患者，淋巴結轉移發(fā)生率和轉移度(淋巴結轉移陽性數(shù)/淋巴結切除總數(shù))完全不一致［5］;同樣發(fā)生淋巴結轉移的患者，生存期也不完全相同。這些現(xiàn)象進一步提示:機體內在或腫瘤細胞的一些特征性變化，如不同的分子改變和遺傳因素等可能是導致這種差異的一種機制。很顯然，闡明影響腫瘤轉移的分子機制，不僅具有重要的理論意義，同時具有重要的臨床應用價值，如對識別轉移淋巴結，確定淋巴結清掃范圍和切除數(shù)量等均具有重要指導意義。這也正是食管癌轉化醫(yī)學研究的又一重要課題。

3 靶向治療

食管癌變的分子基礎尚不十分清楚，是導致食管癌靶向治療研究進展緩慢的主要原因之一。盡管有關中國人群食管癌變多階段演進過程中的分子變化研究已有許多報道，但是這些研究所涉及的許多分子指標最初都來自對西方國家食管癌或其他惡性腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，然后在中國人群中進行驗證，缺乏針對中國人群分子變化的原創(chuàng)性研究。很顯然，環(huán)境因素和遺傳背景的差異可能導致不同人群發(fā)生的同一類型的腫瘤存在不同的分子變化和發(fā)病分子機制。最近一組研究［6］顯示:美國食管癌患者全基因組測序分析所發(fā)現(xiàn)的一組與食管鱗狀細胞癌密切相關的基因，在中國食管鱗狀細胞癌組織中多數(shù)未能驗證出來。這一結果進一步提示:不同地區(qū)、不同種族的食管癌患者可能存在不同的分子發(fā)病機制。利用近年發(fā)展成熟的基因組學方法，包括全基因組測序和表達等手段，揭示中國人群食管癌變特異的分子變化特征和規(guī)律，對確定中國人群食管癌變關鍵分子變化，建立靶向治療方案等具有重要意義。這一典型的食管癌轉化醫(yī)學研究課題將是未來數(shù)年最重要的研究領域和焦點問題之一。

4 早期發(fā)現(xiàn)

目前，臨床治療中早期發(fā)現(xiàn)是降低食管癌死亡率的關鍵。食管內鏡檢查，特別是色素鏡(碘染色)檢查和靶向活檢組織病理學檢查(碘不染區(qū)活檢)是目前發(fā)現(xiàn)早期食管癌的最有效方法。但是，由于內鏡檢查成本高，檢查程序較長，并有一定的不適，需要有經(jīng)驗的內鏡醫(yī)師檢查等，極大地限制了這一方法在臨床上大范圍推廣應用［7］。因此，闡明癌變早期的特異性分子變化，篩選和建立用于大規(guī)模無癥狀高危人群篩查的分子指標和方法，再進一步結合內鏡檢查和黏膜活檢組織病理學檢查，可能是目前實現(xiàn)食管癌早期發(fā)現(xiàn)的重要策略。

綜上所述，目前食管癌臨床醫(yī)學面臨許多亟待解決的重大問題，特別是食管早期篩查方法、靶向治療和阻斷淋巴結轉移等問題，是食管癌轉化醫(yī)學研究的焦點，應當引起高度重視。加強食管癌轉化醫(yī)學研究具有重要戰(zhàn)略意義，應當圍繞這些臨床問題開展系統(tǒng)的基礎與臨床相結合的研究，這將是今后很長一段時間內食管癌研究領域的焦點和熱點。

［1］Dawsey SM，Shen Q，Nieberg RK，et al.Studies of esophageal balloon cytology in Linxian，China［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，1997，6(2):121

［2］Wang LD，Yang HH，F(xiàn)an ZM，et al.Cytological screening and 15 years＇follow-up(1986-2001)for early esophageal squamous cell carcinoma and precancerous lesions in a high-risk population in Anyang County，Henan Province，Northern China［J］.Cancer Detect Prev，2005，29(4):317

［3］Wolf MC，Zehentmayr F，Schmidt M，et al.Treatment strategies for oesophageal cancer-time-trends and long term outcome data from a large tertiary referral centre［J］.Radiat Oncol，2012，7:60

［4］Wang LD，Zhou Q，F(xiàn)eng CW，et al.Intervention and followup on human esophageal precancerous lesions in Henan，northern China，a high-incidence area for esophageal cancer［J］.Gan To Kaqaku Ryoho，2002，29(Suppl 1):159

［5］原超，范宗民，陳曦，等.淋巴結切除總數(shù)及陽性轉移個數(shù)對賁門癌患者術后生存期的影響［J］.鄭州大學學報:醫(yī)學版，2012，47(5):595

［6］Agrawal N，Jiao Y，Bettegowda C，et al.Comparative ge nomic analysis of esophageal adenocarcinoma and squamous cell carcinoma［J］.Cancer Discov，2012 Aug 16［Epub ahead of print］

［7］王立東.內窺鏡在食管癌高發(fā)區(qū)高危人群篩查中的極限和對策［J］.鄭州大學學報:醫(yī)學版，2009，44(1):11