彭丹若，趙 逵，王 紅，方興國(guó)

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州 遵義 563099)

嗜血細(xì)胞綜合征(HPS)是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病，病死率較高，但臨床上少見，極易誤診、漏診。近期我院收治的1例此類病例，我們對(duì)其誤診原因進(jìn)行了分析。

1 病例介紹

女患，60歲，因“上腹部脹痛不適伴乏力10 d”入院。10 d前感冒后出現(xiàn)上腹部脹痛不適，呈持續(xù)性，進(jìn)食后明顯，無(wú)肩背放射痛，伴乏力、納差，無(wú)明顯發(fā)熱，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)牙齦出血及鼻衄，無(wú)腹瀉及便血。就診于我院門診查肝功異常;上腹部彩超提示門靜脈主干內(nèi)徑15 mm，脾大;胃鏡示慢性淺表性胃炎。遂以“肝硬化”收住我科。既往有慢性支氣管炎病史5年。查體:T 38.3℃，P 85次/min。體型消瘦，全身皮膚、粘膜輕度黃染，未見出血點(diǎn)及瘀斑，全身淺表淋巴結(jié)未觸及。雙下肺聞及少許細(xì)濕羅音。腹平軟，劍下及右上腹壓痛較明顯，肝未觸及，脾肋下3 cm，移動(dòng)性濁音可疑陽(yáng)性，雙下肢輕度水腫。門診查肝功示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶78 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶330 U/L，谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶212 U/L，堿性磷酸酶660 U/L，總膽紅素21.8 umol/L，直接膽紅素 11.7 umol/L，總蛋白 53 g/L，白蛋白24.6 g/L。入院后完善相關(guān)輔查:血常規(guī)示白細(xì)胞1.11×109g/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值1.02×109g/L，紅細(xì)胞 2.62 ×1012g/L，血紅蛋白 73 g/L，血小板41×109g/L;凝血功能示凝血酶原時(shí)間14.8 s，凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度56.1%，活化部分凝血活酶時(shí)間71.6 s，纖維蛋白原 1.41 g/L;乙肝兩對(duì)半及丙肝抗體均陰性;多腫瘤芯片示鐵蛋白360 ng/mL;血沉12 mm/h;胸部CT示雙肺間質(zhì)性病變并少量纖維化，雙側(cè)多發(fā)肺大泡;電解質(zhì)、腎功、血糖均無(wú)明顯異常?；颊呷朐旱?天出現(xiàn)間斷咳少許黃粘痰，夜間發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.7℃，無(wú)畏寒、寒戰(zhàn)?？紤]發(fā)熱原因可能為膽囊炎或肺部感染所致，予以左氧氟沙星及頭孢呋辛鈉聯(lián)合抗感染治療;血常規(guī)及凝血功能異常由肝硬化原發(fā)病引起，故予以對(duì)癥支持治療。行上腹部CT+增強(qiáng)掃描示肝硬化，脾臟明顯增大，食管、胃底靜脈曲張，腹腔少量積液。復(fù)查腹部彩超示肝區(qū)光點(diǎn)密集，門靜脈主干內(nèi)徑10 mm，脾大;膽囊炎?血清淀粉酶48U/L。血一般細(xì)菌培養(yǎng)、痰一般細(xì)菌培養(yǎng)、找抗酸桿菌、真菌涂片及培養(yǎng)均陰性。連續(xù)抗感染治療4d后咳嗽、咳痰及腹痛較前好轉(zhuǎn)，但夜間仍持續(xù)高熱，一般物理降溫后次日清晨體溫降至正常，考慮革蘭陰性菌感染可能性大，換用頭孢他啶聯(lián)合左氧氟沙星加強(qiáng)抗感染。查傷寒兩項(xiàng)及肥達(dá)式反應(yīng)均陰性?；颊咭归g仍持續(xù)高熱5d，請(qǐng)呼吸科及血液科會(huì)診后加用哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉加強(qiáng)抗感染，行骨髓穿刺結(jié)果回示骨髓增生活躍，粒:紅=0.59∶1;粒系比例減低伴核左移，早、中幼粒細(xì)胞胞體增大，少量可見空泡，部分成熟粒細(xì)胞可見杜勒氏小體;紅系增生，以中晚幼為主，易見花瓣核及炭核紅細(xì)胞;淋巴比例相對(duì)減低，偶見異淋;組織細(xì)胞分類比例占4.5%，在凝塊及涂片尾部多見，多為吞噬型組織細(xì)胞，可見吞噬紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板現(xiàn)象;全片見巨核細(xì)胞37個(gè)，血小板少見?？紤]嗜血細(xì)胞綜合征待排。為積極尋找病因，查病毒四項(xiàng)、免疫球蛋白、抗核抗體譜及骨髓細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果均無(wú)明顯異常，遂轉(zhuǎn)入血液科進(jìn)一步診治。多次復(fù)查骨髓穿刺結(jié)果均提示嗜血細(xì)胞綜合征可能性大?？紤]胃鏡結(jié)果及多次復(fù)查彩超結(jié)果未見食管胃底靜脈曲張及門脈增寬，故暫不考慮肝硬化診斷;確診為嗜血細(xì)胞綜合征，但病因尚不明確。予以抗感染、小劑量激素及保肝、升血等對(duì)癥支持治療，未予化療。住院期間監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝功能，與入院時(shí)相比，三系逐漸減低，轉(zhuǎn)氨酶無(wú)明顯改變，總膽紅素稍增高?；颊咦≡?個(gè)月后放棄治療，自動(dòng)離院。1個(gè)月后行電話隨訪，患者仍持續(xù)夜間高熱，一般情況差。

2 討論

嗜血細(xì)胞綜合征(hemophagoeytic syndrome，HPS)又稱嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥 (hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是單核巨嗜細(xì)胞系統(tǒng)非惡性增生、分泌大量炎性因子所引起的嚴(yán)重甚至致命的炎癥狀態(tài)［1］。它不是一種獨(dú)立的疾病，而是一組臨床綜合征，是一類少見的、死亡率很高的疾?。?－4］。HPS主要分二種類型，即原發(fā)性(家族性嗜血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥，F(xiàn)HL)和繼發(fā)性。該病主要表現(xiàn)為發(fā)熱超過(guò)1周，體溫≥38.5℃;肝、脾大，伴全血細(xì)胞減少，累及≥2個(gè)細(xì)胞系，骨髓增生異?；蛟錾鷾p少;肝功能異常及凝血障礙，纖維蛋白原(FIB)≤1.5 g/L，異常高鐵蛋白血癥;嗜血細(xì)胞占骨髓有核細(xì)胞2%以上，有累及骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)改變［5，6］。上述病例符合該病診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前認(rèn)為嗜血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制與免疫調(diào)節(jié)異常有關(guān)［7］。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)HL主要與基因突變導(dǎo)致穿孔素表達(dá)異常有關(guān)。而繼發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合征病因較復(fù)雜，主要與感染、腫瘤、免疫介導(dǎo)性疾病及免疫缺陷狀態(tài)等因素相關(guān)。

總結(jié)本病例誤診原因:①該病例以三系降低、肝功、凝血功能異常為特征，結(jié)合門診腹部彩超及上腹部CT，易診斷為肝硬化，但可疑之處為未發(fā)現(xiàn)肝硬化相關(guān)病因及誘因，胃鏡下未見食管、胃底靜脈曲張，且復(fù)查腹部彩超未見門靜脈增寬。②因患者發(fā)病前有感冒誘因，咳少量黃粘痰，雙肺可聞及濕羅音，右上腹壓痛明顯，結(jié)合胸部CT結(jié)果考慮發(fā)熱與感染性疾病相關(guān)，但可疑之處為聯(lián)合使用各類抗生素后肺部及腹部癥狀緩解，但發(fā)熱仍無(wú)改善，且血、痰及骨髓細(xì)菌及真菌培養(yǎng)均無(wú)陽(yáng)性結(jié)果，無(wú)法找到感染源。③對(duì)于長(zhǎng)期高熱的病例，常規(guī)考慮感染性疾病或非感染性疾病，而非感染性疾病常規(guī)考慮腫瘤、免疫系統(tǒng)性疾病、藥物熱等因素，該患者伴隨三系降低及肝功異常等特征，病情較復(fù)雜，且抗感染治療無(wú)效，但未盡早行骨髓穿刺積極尋找病因。④HPS臨床少見，缺乏經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師及檢驗(yàn)師易忽略該病，且該病臨床癥狀復(fù)雜，多以持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、肝功能異常、全血減少、凝血障礙為主，易與傷寒等感染性疾病及肝硬化并發(fā)癥混淆，從而導(dǎo)致漏診、誤診而延誤診治。

綜上所述，臨床上遇到病癥涉及多系統(tǒng)時(shí)需警惕系統(tǒng)性疾病及綜合征，積極完善相關(guān)輔助檢查尋找病因，伴隨長(zhǎng)期不明原因發(fā)熱者需盡早行骨穿及體液培養(yǎng)，不可輕易判斷或局限性認(rèn)識(shí)為為某個(gè)器官的病變而延誤診治。對(duì)于輔查結(jié)果不能完全依賴，需結(jié)合臨床表現(xiàn)，必要時(shí)復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。加強(qiáng)年資較低的醫(yī)師及檢驗(yàn)師的業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)，對(duì)于某些罕見疾病不可忽略。本例患者發(fā)病年齡晚，應(yīng)屬繼發(fā)性HPS，雖該病預(yù)后不良，但仍應(yīng)積極尋找病因，結(jié)合免疫抑制治療及化療以延長(zhǎng)生存期。

［1］Grittae J.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis［J］.European Journal of Pediatrics，2007，166(2):95－109.

［2］Tsuda H.Hemophagocytic syndrome(HPS)in children and adults［J］.International Journal of Hematology，1997，65(3):215－226.

［3］Iimashuku S.Advances in the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis［J］.International Journal of Hematology，2000，72:1 －11.

［4］Teramura T，Morimoto A，Imashuku S，et al.Recent developments In the management of haemophagocytic lymphohistiocytosis［J］.Expert Opinion on Pharmacotherapy，2001，2(9):1437 －1448.

［5］Wong K F，Chan J K.Reactive hemophagocytic syndrome:a clinicopathologic study of 40 patients in an Oriental［J］.The American Journal of Medicine，1992，93(2):177 －180.

［6］Kaito K，Kobayashi M，Katayama T，et al.Prognostic factors of hemophagocytic syndrome in adults:analysis of 34 cases［J］.European Journal of Haematology，1997，59(4):247–253.

［7］Farquhar J W，Claireaux A E.Familial haemophagocytic reticulosis［J］.Archives of Disease in Childhood，1952，27:519－525.